釕(Ⅱ)多靶點抗腫瘤化合物的設(shè)計合成、熒光性質(zhì)及生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤的多致病因素決定了作用于單個靶點的藥物難以達(dá)到另滿意的療效，因此研制能夠同時作用于多個靶點的藥物是今后抗腫瘤藥物的重要發(fā)展方向。釕多吡啶類抗腫瘤化合物因其水溶性好、毒性低、優(yōu)良的光物理性質(zhì)等優(yōu)點受到廣泛關(guān)注。本文應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法，設(shè)計合成并表征了一系列單分子多靶點釕基抗腫瘤化合物，并對所合成的化合物進(jìn)行了水解、光學(xué)性質(zhì)、與DNA的相互作用方式、體外生物活性篩選、化合物在腫瘤細(xì)胞中的分布以及化合物的光致活性氧的產(chǎn)生等研究

2、。本課題主要包括以下幾個部分。
　　第一章簡要介紹了本課題的理論基礎(chǔ)和分子靶向藥物及釕多吡啶配合物在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展。
　　第二章以單齒 EGFR抑制劑4-苯胺基喹唑啉衍生物和二價金屬釕多吡啶配合物為結(jié)構(gòu)單元，設(shè)計合成并表征了5種兼具EGFR抑制活性和細(xì)胞毒性的目標(biāo)化合物。選取含有離去基團(tuán)的化合物K1-K4，應(yīng)用紫外–可見吸收光譜和高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（HPLC-MS）研究了它們的水解性質(zhì)，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物在P

3、BS緩沖液中能夠快速水解。利用電子光譜、CD光譜法、熒光染料競爭法等手段研究了目標(biāo)化合物與ct DNA分子的相互作用，表明化合物均與DNA有很強的小溝結(jié)合和較強的嵌插結(jié)合，表明了DNA很可能是這類化合物的潛在抗腫瘤靶標(biāo)之一。
　　采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）、四甲基噻唑藍(lán)（MTT）法、流式細(xì)胞術(shù)和激光共聚焦顯微成像技術(shù)研究了化合物 EGFR抑制活性、抗腫瘤細(xì)胞活性，采用共聚焦成像和流式細(xì)胞術(shù)研究了其中一種活性較好的化合物誘導(dǎo)