新型巰基丁二酸類基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的合成、體外活性篩選.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類自然界中進化高度保守，依賴Zn2+、Ca2+的蛋白水解酶，細胞外基質(zhì)(ECM)的所有成份幾乎都能被其降解，并可與細胞外微環(huán)境中的多種生長因子和細胞因子相互作用，在創(chuàng)傷愈合、骨吸收、懷孕、分娩以及乳腺萎縮等與組織重塑有關(guān)的生理過程中發(fā)揮作用。另外在許多疾病中，如關(guān)節(jié)炎、胃炎潰瘍病、動脈粥樣硬化、牙周疾病、心肌梗死、阿爾茨海默病、肝硬化、惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移和促血管生成活動中等以細胞外基質(zhì)過度破壞為主要特征的

2、病理過程中，MMPs也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自1980年，Litotta等首次發(fā)現(xiàn)基底膜(basement membrane，BM)的膠原降解過程與與腫瘤轉(zhuǎn)移潛力相互關(guān)聯(lián)之后， MMPs迅速成為研究的熱點，并推動抗腫瘤治療藥物-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的發(fā)展。MMPs參與在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移、腫瘤發(fā)生、腫瘤生長和腫瘤的血管形成等多個環(huán)節(jié)，因此有效控制惡性腫瘤，可以通過選擇性抑制MMPs的表達和活性來實現(xiàn)。故合成高效，高選擇性，高生物利用度的MM

3、PIs有廣泛的應(yīng)用前景。
　　MMPIs結(jié)構(gòu)的共同特點是，結(jié)構(gòu)中均含鋅離子絡(luò)合基團(ZBG)，如異羥肟酸、硫醇、磷酸類型等;大的疏水基團P1'，與MMPs中S1'疏水腔結(jié)合，是MMPIs具有選擇性的基礎(chǔ);氫鍵受體，如磺?；?、-O、膦?；?、-S、丙二酰基、=O等。新型的MMPIs抑制劑，主要是對含雜原子基團的P1'區(qū)域進行修飾。苯并噻唑是一種獨特的骨架具有強有力的抗癌母核，研究發(fā)現(xiàn)[9]含苯并噻唑核的藥物對腫瘤細胞有特異性殺傷作用，

4、加之其低毒、不污染環(huán)境、高效、多樣的結(jié)構(gòu)變化等特點已經(jīng)廣泛應(yīng)用與抗腫瘤藥物研究。
　　本文基于MMP三維結(jié)構(gòu)活性位點的分析、藥物結(jié)構(gòu)的設(shè)計(SBDD)、傳統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系(SAR)和苯并噻唑的生物活性，本文研究設(shè)計合成了一系列2-氨基6-取代苯并噻唑為P1'疏水基團，巰基與羰基為ZBG的巰基丁二酸衍生物16個，其化學結(jié)構(gòu)由IR、1H NMR、ESI-MS確認，均為新化合物;并做初步體外活性測定（對人白血病細胞K562的抑制率、對基質(zhì)金

5、屬蛋白酶的抑制），其中B1[2-巰基-N1-（6-氯苯并噻唑-2-）-N4-(苯基)-丁二酰胺]顯示出對K562細胞較好的抑制效果，(IC50=16.16uM)而5-FU(IC50=54.0uM)，D2表現(xiàn)出較弱抑制效果。體外抑制明膠酶實驗顯示B4[2-巰基-N1-（6-氯苯并噻唑-2-）-N4-(4-甲氧基苯基)-丁二酰胺]，C2[2-巰基-N1-（6-甲基苯并噻唑-2-）-N4-(對氯苯基)-丁二酰胺]有較強的明膠酶抑制活性，而C1