1,3,4-噻二唑類基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的合成及活性研究.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類含有Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶。MMPs能降解細胞外基質(zhì)（ECM）中的大部分蛋白成分，清除了腫瘤細胞侵襲的障礙，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起決定性作用，是此過程中的主要蛋白水解酶，因此MMPs作為靶點的腫瘤抑制劑的研究受到人們廣泛的關(guān)注。激活的MMPs與許多疾病的發(fā)生有關(guān)，如：腫瘤、肺氣腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化、牙周炎、主動脈瘤等。根據(jù)MMPs作用底物以及酶的結(jié)構(gòu)，將MMPs分

2、為6類，包括明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、膠原酶、furin活化的MMP和其他分泌型MMP，其中，明膠酶(MMP-2,-9)與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。基于前人的研究，根據(jù)MMPs的三維空間結(jié)構(gòu)及酶-抑制劑復(fù)合物的結(jié)合模式，運用半柔性對接的方法來模擬目標化合物與靶酶的相互作用，進行合理的全新藥物設(shè)計，合成理想的能與酶催化結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的1,3,4-噻二唑衍生物類腫瘤抑制劑，并進行結(jié)構(gòu)修飾：在分子中引入不同體積的取代基，觀察不同的立體效應(yīng)對

3、靶酶作用的影響；在分子中引入不同的斥電子基和吸電子基，觀察不同的電性效應(yīng)對靶酶作用的影響。
　　本文從整體上考慮了目標化合物的結(jié)構(gòu)和靶酶催化結(jié)構(gòu)域活性中心的匹配性，且組成目標化合物的片段均為具有抗腫瘤活性的片段。根據(jù)靶酶的結(jié)構(gòu)、藥物作用機制和結(jié)構(gòu)多樣性的原則，合成了22個結(jié)構(gòu)確定的目標化合物。將不同取代的苯甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸和硫代氨基脲在POCl3中縮合得到5位取代的1,3,4-噻二唑-2-胺類化合物；糠酸和氯化亞砜反應(yīng)得到糠

4、酰氯；最后將兩種中間體縮合得到目標化合物，結(jié)構(gòu)由IR、1H-NMR和ESI-MS確證，經(jīng)查詢本實驗所合成的目標化合物均未見文獻報道。共設(shè)計合成了22個目標化合物，并對其進行了體外活性測試，MMP-2,-9與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起決定性作用，因此進行體外抑酶實驗時針對這兩種酶進行活性測試，初步測試結(jié)果表明多數(shù)目標化合物對MMP-2，MMP-9有抑制活性，其中化合物A1，A21對MMP-2有中等強度的抑制活性，化合物