注射用多西他賽自乳化微乳制劑研究.pdf

1、分類號(hào)學(xué)校代號(hào)10572UDC密級(jí)學(xué)號(hào)081100051GuangzhouGuangzhouGuangzhouGuangzhouUniversityUniversityUniversityUniversityofofofofChineseChineseChineseChineseMedicineMedicineMedicineMedicine碩士學(xué)位論文注射用多西他賽自乳化微注射用多西他賽自乳化微乳制劑研究乳制劑研究學(xué)位申請(qǐng)人曹麗萍曹麗

2、萍指導(dǎo)教師姓名李衛(wèi)民李衛(wèi)民專業(yè)名稱中藥學(xué)中藥學(xué)申請(qǐng)學(xué)位類型科學(xué)學(xué)位科學(xué)學(xué)位論文提交日期20112011年4月廣州中醫(yī)藥大學(xué)I摘要多西他賽是一種新型抗腫瘤藥物，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸部癌等腫瘤疾病均有良好療效。目前，多西他賽上市的注射劑用Tween80增溶、乙醇助溶，將其制成一個(gè)注射劑濃縮液和一個(gè)溶劑的兩瓶裝。雖然處方中使用了毒性相對(duì)較小的Tween80和乙醇作為溶劑體系，但臨床使用時(shí)仍存在著操作繁瑣，Tween80

3、易引起過(guò)敏和溶血作用。為了消除現(xiàn)有多西他賽制劑所產(chǎn)生的一系列問(wèn)題并解決多西他賽溶解度低的缺點(diǎn)，本課題研制注射用的多西他賽自乳化制劑，以期為多西他賽的新劑型開發(fā)提供研究基礎(chǔ)。本課題研究的主要內(nèi)容包括:一、處方前研究：處方前研究中建立了多西他賽自乳化系統(tǒng)的HPLC含量測(cè)定方法，該方法靈敏、精密、便捷、專屬性強(qiáng)，適用于自乳化系統(tǒng)中藥物含量的測(cè)定。測(cè)定了多西他賽在不同油相中的溶解度。本文以高效液相色譜法測(cè)定DOC含量。藥物在水及各輔料中溶解度的

4、測(cè)定表明藥物在水中不溶，在各種油相，乳化劑及助乳化劑中溶解較多。藥物的油水分配系數(shù)的測(cè)定說(shuō)明藥物的親脂性較強(qiáng)。二、多西他賽自乳化系統(tǒng)的制備：在處方前研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)各種油相和不同乳化劑的配伍變化的觀察，選出具有較強(qiáng)乳化能力的乳化劑和對(duì)藥物有較大溶解度的油相和助乳化劑。根據(jù)藥物在各注射級(jí)輔料中的溶解性、通過(guò)繪制空白偽三元相圖、進(jìn)行了自乳化給藥系統(tǒng)基本處方的初步篩選。最后通過(guò)考察載藥量對(duì)粒徑、制劑穩(wěn)定性的影響，對(duì)注射用DOC自乳化微乳制

5、劑進(jìn)行了處方優(yōu)化，確定處方組成為:m(MCT):m(SoultolHS15):m(PEG400)=3:8:4，其中藥物含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%。三、多西他賽自乳化系統(tǒng)的理化性質(zhì)研究及其穩(wěn)定性：對(duì)DOCSEDDS和其自乳化后乳劑的外觀性狀進(jìn)行觀察，同時(shí)對(duì)自乳化時(shí)間，自乳化后的粒徑進(jìn)行了測(cè)定?？疾炝瞬煌瑴囟?，分散介質(zhì)，分散方法對(duì)系統(tǒng)自乳化效率的影響以及不同的分散介質(zhì)，稀釋倍數(shù)對(duì)自乳化后乳劑粒徑的影響。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明DOCSEDDS初步穩(wěn)定性

6、良好。四、注射用的多西他賽自乳化制劑在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究：建立了大鼠血漿中多西他賽的高效液相色譜法，考察了尾靜脈注射多西他賽普通注射劑和多西他賽自乳化后大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。建立了多西他賽體內(nèi)藥物測(cè)定的HPLC法，以甲醇處理血漿樣品后進(jìn)行測(cè)定。該法簡(jiǎn)單、快捷、靈敏度高，適合多西他賽的體內(nèi)分析研究。結(jié)果表明多西他賽自乳化藥液和參照制劑大鼠尾靜脈注射給藥后藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均符合雙室模型。關(guān)鍵詞多西他賽；自微乳化給藥系統(tǒng)(SEDDS)；處方