注射用無菌粉末

1、College of Pharmacy, Suzhou University,Wednesday, February 21, 2024,Chapter 3第五節(jié) 注射用無菌粉末,LIU Yang,第五節(jié) 注射用無菌粉末,注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。將冷凍干燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它

2、方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。,注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進(jìn)行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。 注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。,二、注射用冷凍干燥制品,冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。,冷凍干

3、燥的優(yōu)點是：①可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；,④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因為污染機(jī)會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。,(二)冷凍干燥制品的工藝,水溶液,預(yù)先凍結(jié),升華除去水分,高溫低壓,干燥,,再干燥,(二)冷凍干燥制品的工藝,1. &

4、#160;   測定產(chǎn)品共熔點新產(chǎn)品凍干時，先應(yīng)測出其低共熔點(eutectic point)，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。低共熔點是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時的溫度。測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。,圖3-7 甘氨酸水溶液DSC,其低共熔溫度為-3.5℃，故其升華干燥理論上允許的最高溫度是共熔溫度。

5、但實際產(chǎn)品溫度應(yīng)控制比這個溫度低幾度，以保證在凍干過程中不致于產(chǎn)生熔化現(xiàn)象。,2 冷凍干燥工藝過程,(1) 預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點10～20℃。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法，速凍法就是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時間一般2～3小時，有些品種需要更長時間。,(2)升華干燥：升

6、華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)預(yù)凍升華法。 一次升華法：此種升華法適用于共熔點-10℃～-20℃的制品，裝量厚度在10～15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點以下10～20℃，同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。,(3)反復(fù)冷凍升華法：此方法適用于某些

7、熔點較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜、王漿等產(chǎn)品，某制品低共熔點為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。,(4)再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結(jié)束,(三) 冷凍干燥過程中常出

8、現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法,1.含水量偏高裝入容器液層過厚，超過10～15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。,2. 噴瓶主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實，升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶，為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點以下10～20℃，同時加熱升華，溫度

9、不要超過共熔點。,3. 產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時間較長，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。,三、注射

10、用無菌分裝產(chǎn)品,(一) 注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測定 為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測定物料的熱穩(wěn)定性，臨界相對濕度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。,1. 物料熱穩(wěn)定性的測定測定物料穩(wěn)定性的目的，是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理。,2. 臨界相對濕度的測定測定方法在散劑一章中已討論，生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。,3. 粉末晶形檢查粉末晶形與制

11、備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機(jī)械分裝易于控制。而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。 還應(yīng)測定粉末的松密度(比容)，即單位體積內(nèi)藥物的重量，,(二)生產(chǎn)工藝,1. 原材料準(zhǔn)備安瓿或小瓶及膠塞均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理，但均需進(jìn)行滅菌。無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進(jìn)行粉碎，過篩等操作，,2. 分裝分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進(jìn)行。

12、用人工或機(jī)器分裝，分裝機(jī)宜有局部層流裝置。,3. 滅菌和異物檢查對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。4. 印字包裝目前生產(chǎn)上均已實現(xiàn)機(jī)械化。此外，青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用，,滲透壓調(diào)節(jié),(1)冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點為-52℃，因此任何溶液，只要其冰點降低為0.52℃,即與血漿等滲 W =

13、( 0.52-a )/b 。W：配成等滲溶液所需加入藥物的量(%, g/ml)。 a: 未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點下降度。 b: 用以調(diào)整等滲的藥物1%(g/ml)溶液的冰點下降度。,(2)氯化鈉等滲當(dāng)量，即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。例如頭孢噻吩鈉(cephalotin sodium)的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.9 ? 0.24?2 = 0.42