乙型肝炎免疫模型與仿真.pdf

1、乙型肝炎病毒(HBV)感染誘發(fā)的乙型肝炎是一種世界性的疾病，世界1/3的人口曾經感染乙肝病毒，約有3.5億人為HBV攜帶者，其中25[％]的人會發(fā)展成肝硬化甚至肝癌。中國是世界上乙肝患者最多的國家，為預防和治療HBV感染，國家采取了眾多措施，每年投入的經費高達數百億人民幣，如何預防和治療乙肝一直是社會關注的焦點和重要的醫(yī)學課題。動物試驗和分子生物學手段適于研究單一過程或單獨的細胞，對于研究病毒的致病機理具有極其重要的作用，但對于分析有許

2、多因素相互作用而無法分割的復雜系統(tǒng)如免疫系統(tǒng)則存在很大局限性。而數學方法可以突破實驗手段的局限，綜合已有的知識，根據可能的機理，依據不同的假設建立數學模型，通過檢驗仿真結果與實驗和臨床數據的符合程度來選擇最適合的模型和參數用于解釋醫(yī)學現象、指導下一步醫(yī)學實驗或輔助治療方案的確定。目前感染醫(yī)學中應用最為廣泛的是Nowak建立的描述HIV在感染人體后艾滋病慢性發(fā)作過程的數學模型，該模型還用于評估藥物抑制病毒感染的療效。但由于HBV感染有急性

3、、慢性等多種后果，Nowak模型還無法仿真，不能應用于HBV感染過程。
　　 本文依據從簡單到復雜的原則，先抓住最本質的因素構建最簡單的模型，在簡單模型能夠表達HBV感染的多種后果，定性分析結果符合臨床結論的基礎上，逐步考慮更多的因素，構建復雜的模型反映更多的信息，并且保證復雜模型的分析結論可以概括簡單模型的分析結論。復雜模型仿真時盡量利用簡單模型仿真中使用的參數以減少搜尋參數的工作量。在缺乏臨床數據檢驗仿真結果準確性的條件限制

4、下，以被驗證的簡單模型的仿真結果為標準來判斷復雜模型仿真結果的正確性，努力使各個模型的仿真結果一致。
　　 本文首先基于Nowak模型，建立了HBV感染的細胞免疫模型，使用Nowak估計參數對初始模型進行仿真的結果表明模型可以反映人體被HBV感染的各種可能后果。鑒于模型的定性分析結果復雜，無法提供有價值的信息，對模型進行了改進，使模型的定性分析結果簡潔明了，并與醫(yī)學結論相符。根據近年來發(fā)現的細胞免疫的非殺傷效應機理，對模型進行了

5、相應修正，定性分析結果可以包括前面的分析結論。因為使用臨床數據對模型進行仿真時發(fā)現肝細胞總是全部死亡，分析原因后重新設置了肝細胞增殖函數，同時將肝細胞受損程度與臨床檢驗指標丙氨酸轉氨酶(ALT)聯系起來建立方程，形成了新的模型。應用該模型解釋了慢性乙肝患者再感染甲肝后肝炎徹底消除，但同時易于發(fā)生暴發(fā)性肝炎的臨床現象。模型定性分析的結果與前面的結果一致，模型可以仿真出人體被HBV感染后可能出現的各種后果，且仿真結果的潛伏期、轉氨酶水平以及

6、HBV DNA 濃度均在臨床范圍內。在前面模型的基礎上構建了包含細胞免疫和體液免疫功能的HBV感染免疫模型。模型的定性分析結果可以涵蓋前面的結論，并且可以體現體液免疫在抗感染中的作用。應用前面模型的仿真參數并添加新參數后的仿真結果可以表達人體被HBV感染的各種可能后果，并且仿真圖形與世界衛(wèi)生組織發(fā)布的HBV感染趨勢圖一致。
　　 本研究鑒于抗原提呈細胞在HBV感染免疫中的重要作用，在前面模型的基礎上構建了包括抗原提呈細胞(APC

7、)、輔助T細胞(Th1，Th2)、細胞毒性T細胞(CTL)和抗體分泌細胞(B細胞)以及抗體(Ab)等變量的HBV感染免疫模型。模型的定性分析結果與前面完全一致。仿真結果表明模型可以表現人體被HBV感染的各種可能后果。選擇一種位于最嚴重后果和徹底痊愈之間的中間狀態(tài)——急性轉慢性感染過程的模型，且其方程的主要動力學參數變動10倍或為原來1/10時可遍歷各種感染后果，通過研究表現不同后果的參數情況來分析各種因素對感染后果的影響。通過假設藥物能