共晶技術(shù)分別運(yùn)用于雌二醇和塞來昔布的研究.pdf

1、背景和目的：改善難溶藥物的口服生物利用度是全世界研究機(jī)構(gòu)和制藥工業(yè)面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。相比其他提高溶解度的技術(shù)，藥物共晶技術(shù)由于它獨(dú)特的優(yōu)勢，在不改變藥物活性成分的基礎(chǔ)上，能夠顯著改善藥物的物理化學(xué)性能，比如改善溶解溶出速率、物理化學(xué)穩(wěn)定性以及機(jī)械性能等，共晶技術(shù)已經(jīng)成為晶體工程學(xué)研究以及制藥工業(yè)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。但是藥物共晶的研究仍然處于初級階段，對于藥物共晶的設(shè)計(jì)、篩選、結(jié)構(gòu)表征以及理化性質(zhì)等的系統(tǒng)性研究依然缺乏。本文以雌二醇和塞來昔

2、布為模型藥物，對共晶進(jìn)行了從設(shè)計(jì)，篩選，合成，表征最后到性質(zhì)的系統(tǒng)研究。
　　方法：基于對藥物共晶及晶體工程學(xué)研究進(jìn)展的系統(tǒng)綜述和藥物質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的要求，本文對雌二醇和塞來昔布的共晶進(jìn)行設(shè)計(jì)與合成，并對得到的新型共晶進(jìn)行全面的固態(tài)表征以及理化性能比較。開展的主要研究工作如下：
　　1.基于晶體工程理論設(shè)計(jì)雌二醇共晶。
　　2.通過高通量篩選制備雌二醇共晶。
　　3.雌二醇共晶的固態(tài)表征及溶解溶出性能研究。

3、　　4.雌二醇共晶的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　5.基于晶體工程理論設(shè)計(jì)塞來昔布共晶。
　　6.通過高通量篩選制備塞來昔布共晶。
　　7.塞來昔布共晶的固態(tài)表征及脫溶劑研究。
　　結(jié)果：（1）以雌二醇為研究對象，異煙酰胺和哌嗪作為共晶配體，通過溶液結(jié)晶法合成了新型雌二醇共晶（共晶1和共晶2）。
　?。?）以塞來昔布為研究對象，4,4’-聯(lián)吡啶、1,2-二（4-吡啶基）乙烷及反式-1,2-二（4-吡啶基）乙烯作為共

4、晶配體，通過溶液結(jié)晶法合成了新型塞來昔布共晶以及類質(zhì)同晶共晶溶劑合物。
　?。?）采用X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、熱失重分析、差示掃描量熱分析、紅外光譜等技術(shù)對所制備的藥物共晶進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析和固態(tài)表征，建立了藥物共晶的定性分析方法。
　?。?）考察了雌二醇共晶1和共晶2的溶出度。分別以去離子水以及pH2.0、4.5和6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，在37℃下進(jìn)行了共晶1、共晶2及原料藥的溶出實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示共晶的溶出速度

5、比原料藥有較大提高，尤其是共晶1的最大溶出度約為原料的4倍。本研究還考察了雌二醇共晶1在大鼠、比格犬體內(nèi)的生物利用度。在采用大鼠為考察對象時(shí)，共晶1及原料藥的藥代動(dòng)力學(xué)具有顯著差異，共晶1比原料藥的生物利用度提高了約2倍。
　?。?）對塞來昔布共晶溶劑合物的脫溶劑研究發(fā)現(xiàn)，類質(zhì)同晶共晶體系中，塞來昔布形成的二聚體可以容納共晶配體分子以及溶劑分子的微小變化，主客體之間的相互作用是影響類質(zhì)同晶共晶熱力學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。
　　結(jié)