SAPK-JNK介導(dǎo)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)基因表達(dá)及其機(jī)制.pdf

1、中山大學(xué)碩士學(xué)位論文SAPK/JNK介導(dǎo)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)基因表達(dá)及其機(jī)制姓名：王琳琳申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：朱孝峰20090525l | l I I f 大學(xué)碩I j 學(xué)位論文 S A P U J N K 介導(dǎo)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)自噬相關(guān)基岡表達(dá)及其機(jī)制環(huán)境時(shí)( 撤銷牛長因子、缺氧、藥物、放射線) ，作為一種重要的第二信使，發(fā)揮重要作用，尤其與誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)牛凋亡有關(guān)。而最近有報(bào)道化療藥物通過神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)牛非凋

2、亡性夕E 亡，而自噬在其中起到關(guān)鍵作用L 2 。自噬性細(xì)胞夕匕亡有可能成為化療、放射治療殺夕E 腫瘤細(xì)胞的一條新途徑孓5 。J N K ／c —J u n 通路是神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡所必需的通路。最近研究證實(shí)J N K ／c ．J u n 通路與細(xì)胞饑餓時(shí)誘導(dǎo)自噬發(fā)生有關(guān)：J N K 能夠直接磷酸化抑制b c I ．2 ，使其不能與白噬相關(guān)基因B e c I i nl 的B H ．3 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，胞漿中游離的B e c I i nl 蛋

3、白增加，從而誘導(dǎo)白噬發(fā)牛。J N K 與白噬的關(guān)系非常密切，那么作為神經(jīng)酰胺卜游重要的信號(hào)通路，我們考慮J N K 信號(hào)通路在神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)牛白噬性死亡過程中可能發(fā)揮重要作用。B e c l i n l 是酵母自噬相關(guān)基因A t 9 6 的哺乳動(dòng)物同源基因，也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物白噬相關(guān)基因。在酵母中的研究發(fā)現(xiàn)，A t 9 6 可作為I I I 型P 1 3 K( V p s 3 4 ) 的變構(gòu)激活劑，與V p s 3 4

4、、V p s l 5 、 V p s 3 8 共同組成復(fù)合物，參與自噬體的形成。因此B e c I i nl 是一個(gè)參與自噬和調(diào)控自噬的關(guān)鍵基因，在很多細(xì)胞株發(fā)牛自噬的模型中都發(fā)現(xiàn)B e c l i n1 被誘導(dǎo)表達(dá)，但其誘導(dǎo)表達(dá)的機(jī)制目前尚未明確。L C 3 是酵母自噬相關(guān)蛋白A t 9 8 的哺乳動(dòng)物同源基因，L C 3 翻譯后經(jīng)修飾形成主要位于胞漿中的L C 3 ．I ，白噬發(fā)生時(shí)，L C 3 一I 與磷脂酰乙醇胺( P E )

5、結(jié)合，定位于自噬體膜上，即L C 3 ．I I 。它在自噬小體的延伸和閉合過程中均發(fā)揮重要功能，其作為自噬體膜的重要組份，對(duì)于白噬的產(chǎn)生和檢測起著不可替代的作用。目前對(duì)于L C 3 調(diào)控的研究主要集中在轉(zhuǎn)錄翻譯后的修飾水平，也有部分研究發(fā)現(xiàn)一些信號(hào)通路參與L C 3 基因的表達(dá)調(diào)控。在骨骼肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子F o x 0 3 a 能夠結(jié)合在L C 3 啟動(dòng)子上觸發(fā)其表達(dá)。U 2 0 S 細(xì)胞株過表達(dá)E 2 F l ，可以誘導(dǎo)L C 3