ORM1基因多態(tài)性對華法林治療穩(wěn)態(tài)劑量的影響.pdf

1、研究目的：考察與華法林藥物代謝相關的α1-酸性糖蛋白(alpha 1 acid glycoprotein or orosomucoid,AGP or ORM)亞型ORM1的基因多態(tài)性是否會影響中國漢族人群華法林的維持劑量。
　　 方法：在湘雅醫(yī)院心胸外科門診收集機械性心臟瓣膜置換術后服用華法林抗凝復診患者的基本臨床特征、凝血酶原時間、INR值監(jiān)測結果及相應的華法林日需服用劑量。按照篩選標準從386例患者中獲得191例合格受試者，

2、采集其外周靜脈血約5ml用于DNA提取，采用PCR-RFLP方法對ORM1和VKORC1進行基因分型。比較ORM1和VKORC1各基因型之間的華法林應用劑量的差異，分析這兩種基因的多態(tài)分布對華法林所需維持劑量的影響。
　　 結果：ORM1三種基因型ORM1*F1/*F1、ORM1*F1/*S、ORM1*S/*S在入選受試者中的分布頻率分別為55.5％(106/191)、37.2％(71/191)、7.3％(14/191)，等位基

3、因*F1和*S分別為74.1％和25.9％；VKORC1-1639AA、AG、GG三種基因型的分布頻率分別為88.0％(168/191)、11.5％(22/191)、0.5％(1/191)，等位基因A和G分別為93.7％和6.3％。ORM1和VKORC1基因在入選受試者中的多態(tài)分布符合Hardy-Weinberg平衡，并且與已報道文獻中中國漢族人群的分布無明顯差異。ORM1三種基因型間華法林的日平均所需劑量有顯著差異(P＝0.014)，

4、ORM1*F1/*F1基因型患者[(3.1±1.1)mg/day,n＝106]顯著高于ORM1*F1/*S基因型[(2.7±0.8)mg/day,n＝71](P＝0.012)以及ORM1*S/*S基因型患者[(2.4±0.8)mg/day,n＝14](P＝0.008)；VKORC1不同基因型間華法林的日平均所需劑量有顯著差異(P＝0.0001)，AA基因型患者[(2.8±1.0)mg/day,n＝168]顯著低于突變組的AG和GG基因型

5、患者[(3.8±0.9)mg/day,n＝23]。在所有VKORC1-1639AA基因型患者中ORM1三種基因型之間華法林的日平均所需劑量也有顯著差異(P＝0.011)，ORM1*F1/*F1基因型患者[(3.0±1.1)mg/day,n＝96]日平均所需劑量顯著高于ORM1*F1/*S基因型[(2.6±0.7)mg/day,n＝59](P＝0.005)以及ORM1*S/*S基因型患者[(2.3±0.8)mg/day,n＝13](P＝0

6、.011)；在全部ORM1*F1/*F1基因型患者中VKORC1不同基因型之間華法林的日平均所需劑量有顯著差異(P＝0.004)，VKORC1-1639AA基因型患者[(3.0±1.1)mg/day,n＝96]維持劑量顯著低于突變組的AG和GG基因型患者[(4.1±1.0)mg/day,n＝10]；在ORM1*F1/*S合并*S/*S的突變型患者組中VKORC1不同基因型之間華法林的日平均所需劑量存在顯著差異(P＝0.0001)，VKO

7、RC1-1639AA基因型患者[(2.5±0.7)mg/day,n＝72]顯著低于突變組的AG和GG基因型[(3.5±0.8)mg/day,n＝13]。而其他臨床特征如性別、年齡、體重以及INR值在各個基因型組之間均無統(tǒng)計學差異。
　　 結論：ORM1及VKORC1的基因多態(tài)性與中國漢族人群華法林的穩(wěn)態(tài)劑量顯著相關，VKORC1-1639AG或GG基因型個體華法林維持劑量的需求顯著高于VKORC1-1639AA基因型個體，ORM