Hcy代謝酶基因多態(tài)性對(duì)口服葉酸治療HHcy療效的影響.pdf

1、高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與一些疾病如心腦血管病、糖尿病、肝腎疾病、精神疾病等的發(fā)病關(guān)系日益受到人們的關(guān)注。越來(lái)越多的研究表明，血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平可以作為判斷心腦血管疾病危險(xiǎn)性的獨(dú)立指標(biāo)，并認(rèn)為與傳統(tǒng)指標(biāo)相比，具有更高的應(yīng)用價(jià)值。HHcy的防治中最經(jīng)濟(jì)有效的方法是補(bǔ)充 B族維生素，如葉酸。研究發(fā)現(xiàn)同一地區(qū)、同樣飲食習(xí)慣的人群，多數(shù)人在經(jīng)過(guò)葉酸干預(yù)后血漿 Hcy水平會(huì)下降，部分人卻依然高于正常值范圍，血漿Hcy代謝過(guò)程中相

2、關(guān)酶的基因多態(tài)性與血漿 Hcy水平的關(guān)系成了近年來(lái)研究熱點(diǎn)，但是關(guān)于基因背景與葉酸治療HHcy的療效還未進(jìn)行研究，本研究將環(huán)境因素和基因因素結(jié)合起來(lái)，探討葉酸干預(yù)失敗的原因。
　　目的:研究口服葉酸降HHcy患者Hcy水平的效果，分析Hcy代謝途徑中MTRR、MTR、CBS的基因多態(tài)性對(duì)口服葉酸治療 HHcy療效的影響，并分析基因—基因、基因—環(huán)境的交互作用在治療效果中產(chǎn)生的影響。
　　方法:采用前瞻性研究方法，選擇2014

3、年7月至12月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的HHcy病人（Hcy≥15μmol/L）將其納入研究隊(duì)列，給予口服葉酸（5mg/d）治療三個(gè)月，根據(jù)治療后檢測(cè)的血漿 Hcy水平分為治療成功組（Hcy<15μmol/L）和失敗組（Hcy≥15μmol/L）。提取研究對(duì)象的全血基因組DNA，運(yùn)用時(shí)間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)（MassArray技術(shù)）對(duì) MTRR基因上的3個(gè)位點(diǎn)（rs1801394、rs162036、rs1532268）、MTR基因

4、上的1個(gè)位點(diǎn)（rs1805087）及CBS基因的2個(gè)位點(diǎn)（rs706209，rs2851391）進(jìn)行基因分型，在哈溫平衡的前提下分析兩組6個(gè)位點(diǎn)的基因型、等位基因的分布特點(diǎn)，采用二分類(lèi)因變量的非條件Logistic回歸估計(jì)粗OR值、調(diào)整的OR值和95％可信區(qū)間（95%CI）。兩樣本 t檢驗(yàn)比較關(guān)聯(lián)位點(diǎn)的兩種基因型攜帶者之間血漿 Hcy水平的差異，采用SHEsis軟件對(duì)MTRR基因進(jìn)行單體型分析，采用多因素降維模型（MDR）分析基因—基因

5、、基因—環(huán)境交互作用對(duì)葉酸療效的影響。
　　結(jié)果:
　　1.口服葉酸降血漿Hcy水平的效果為23.13%，在單個(gè)位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn) rs1801394位點(diǎn) GA基因型（OR=2.69,95%CI:1.85-3.92）、GG基因型（OR=2.71,95%CI:1.36-5.42）、GA+GG基因型（OR=2.69,95%CI:1.87-3.87）和等位基因G（OR=1.89,95%CI:1.48-2.41）能增加葉酸治療失敗

6、的風(fēng)險(xiǎn)；rs162036位點(diǎn) GA基因型（OR=0.55,95%CI:0.36-0.82）、GA+GG基因型（OR=0.63,95%CI:0.43-0.93）能降低葉酸治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)；rs706209位點(diǎn) CT基因型（OR=2.06,95%CI:1.16-3.67）、TT基因型（OR=2.05,95%CI:1.14-3.67）、CT+TT基因型（OR=2.06,95%CI:1.17-3.56）和等位基因 T（OR=1.27,95%CI:

7、1.01-1.60）能增加葉酸治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。另外的3個(gè)位點(diǎn)rs1532268、rs1805087、rs2851391跟葉酸治療HHcy的療效沒(méi)有關(guān)聯(lián)。
　　2.位點(diǎn)rs1801394的GA+GG基因型的基線(xiàn)血漿Hcy水平高于AA基因型的，另外兩位點(diǎn)rs162036與rs706209的基因型與基線(xiàn)血漿Hcy水平無(wú)關(guān)。
　　3.兩位點(diǎn)（rs1801394-rs162036）的單體型AG（OR=0.66,95%CI:0.48-0

8、.91）能降低葉酸治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)；單體型 GA（OR=1.68,95%CI:1.31-2.15）能增加葉酸治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.基因與基因交互作用的最佳模型是位點(diǎn) rs1801394與 rs162036（OR=2.98,95%CI:2.16-4.11）；基因與環(huán)境因素的交互作用所得的最佳模型是位點(diǎn)rs1801394、rs162036及冠心病病史（OR=4.84,95%CI:3.44-6.80）。
　　結(jié)論:
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