新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進(jìn)展

1、新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進(jìn)展周淑琴(上海醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校上海201318)洛索洛芬鈉(LoxoprofenSodium)系由日本三共株式會(huì)社研發(fā)，1986年7月在13本上市，商品名“樂松”，是第一個(gè)丙酸類前體型非甾體抗炎藥(NSAIDs)，I：1服后在體內(nèi)代謝成trans—OH型藥物，抑制前列腺素的生物合成。其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強(qiáng)10—20倍，起效迅速且具強(qiáng)效、均衡的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用；使用更安全，前體藥物消化

2、道不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長(zhǎng)期服用，副作用?。粦?yīng)用范圍廣，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術(shù)、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎癥等病癥。本文就洛索洛芬鈉的藥理、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展作一介紹。1藥理作用NSAIDs大多數(shù)是通過抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的合成，即通過與環(huán)氧化酶結(jié)合，掩蓋酶的活性中心，從而阻斷該酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG的代謝，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用。洛索洛芬鈉作為新型的NS

3、AIDs，與其他藥物不同的是該藥是一個(gè)前體藥物，本身沒有活性，經(jīng)肝臟迅速轉(zhuǎn)化成trans—OH體以后才有活性，因此可減少對(duì)胃腸道的損害。11鎮(zhèn)痛作用在Randall—Selitto法(炎癥足加壓法：大鼠口服)試驗(yàn)中，洛索洛芬鈉的ED卯值為013mg／kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)10～20倍。在大鼠熱炎癥性疼痛法(大鼠口服)試驗(yàn)中，洛索洛芬鈉的ID∞值為076mg／kg，鎮(zhèn)痛作用與萘普生相同，比吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)

4、3—5倍。在大鼠慢性佐劑關(guān)節(jié)炎疼痛法(大鼠口服)試驗(yàn)中，洛索洛芬鈉的ED。值為053mg／kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)4—6倍。本品的鎮(zhèn)痛作用部位為末梢，屬外周性的。12消炎作用洛索洛芬鈉對(duì)角叉菜膠浮腫(大鼠)、佐劑關(guān)節(jié)炎(大鼠)等的急性及慢性炎癥，顯示出與酮洛芬及萘普生幾乎同等的抗炎作用。13解熱作用洛索洛芬鈉對(duì)酵母引起的發(fā)熱(大鼠)，顯示與酮洛芬及萘普生幾乎等同、吲哚美辛的約3倍的解熱作用。4682藥代動(dòng)力學(xué)洛索洛芬

5、鈉具有吸收、轉(zhuǎn)化快的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，因此進(jìn)一步減少弱酸性原形藥與胃腸黏膜的直接接觸。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，口服本品后迅速吸收，血中除有洛索洛芬(原型)之外，還有trans—OH體(活性代謝物)。16例健康成人口服60mg洛索洛芬鈉時(shí)，藥物迅速吸收，血液中除有洛索洛芬鈉原型藥物外，還存在活性代謝物洛索洛芬鈉的trans—OH體。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，洛索洛芬鈉約為3Omin，trans—OH體約為50min，半衰期均為約125h。洛索洛芬Cmax為

6、504~g／mL，Tmax是045h，Tl／2為122h。trans—OH體的Cmax為085Ixg／mL)，Tmax為079h，Tl／2為131h。5例成人受試者口服60mg洛索洛芬鈉，1h后洛索洛芬鈉及trans—OH體的血漿蛋白結(jié)合率分別為970％和928％；本品迅速通過尿液排泄，大部分以洛索洛芬鈉或trans—OH體的葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排泄。服用8h后，約50％排出體外；5例健康成人口服洛索洛芬鈉，每次60mg，一天3次，連

7、續(xù)服用5d，與1次口服時(shí)相比均無明顯差異，未見蓄積性。李可欣等選取20例健康受試者按體重指數(shù)進(jìn)行分層隨機(jī)服用洛索洛芬鈉，用高效液相色譜法測(cè)定血漿中洛索洛芬鈉的濃度。結(jié)果主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)都符合要求，相對(duì)生物利用度為(1012174)％?？姾＞冗x取18例健康志愿者單劑量口服60mg洛索洛芬鈉片，采用高效液相層析法測(cè)定血漿中洛索洛芬鈉藥物濃度。獲得主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t。Cmax、Tmax、AUC?！分另0為(1214234)min、

8、(369077)~g／mL、(308土71)min、(3974684)txgmi~／mL)。結(jié)果證明本品口服吸收快，消除半衰期短。張蓓蓓等建立犬血漿中洛索洛芬鈉濃度的LC—UV定量分析方法，測(cè)定其在犬體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)過程，評(píng)價(jià)緩釋試驗(yàn)片和普通參比片的生物等效性，結(jié)果與普通片相比，緩釋片的t。小Tmax延長(zhǎng)，Cmax降低，相對(duì)生物利用度為(952190)％。緩釋片與普通片的吸收程度生物等效，且具有明顯的緩釋特征。3臨床應(yīng)用本品臨床適用于

9、：1)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩臂綜合征的消炎和鎮(zhèn)痛：2)手術(shù)后、外上海醫(yī)藥2008年第29卷第10期傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛和消炎；3)急性上呼吸道感染(包括伴有急性支氣管炎的急性上呼吸道感染)的解熱和鎮(zhèn)痛。徐朱顏等采用開放性試驗(yàn)，受試者12I服樂松，對(duì)比治療前后患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、握力、關(guān)節(jié)功能、血沉等指標(biāo)變化，結(jié)果是治療前后均有顯著改善(P001)，進(jìn)步率達(dá)857％，僅2例有輕度胃腸道反應(yīng)。李勝光等選擇1

10、14例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，口服洛索洛芬鈉，觀察休息時(shí)痛、活動(dòng)痛指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)活動(dòng)度這5項(xiàng)指標(biāo)，完成療程、資料齊全的患者共106例，結(jié)果顯示，患者5項(xiàng)療效指標(biāo)均有明顯改善(P001)。黃烽等選擇52例活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者，口服洛索洛芬鈉，經(jīng)過4wk的治療，總有效率為9242％，其中對(duì)各主要療效指標(biāo)均有明顯改善(P005)。耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為8％。施冶青等選擇骨關(guān)節(jié)炎患者40例，采用對(duì)照法與試驗(yàn)組(口服洛索洛芬鈉片

11、)比較在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)痛、15m行走時(shí)間、13常活動(dòng)能力及綜合評(píng)估等指標(biāo)，均顯示有顯著性差異；而組間比較均元顯著性差異。童培建等選取膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者150例，分為洛索洛芬鈉組和布洛芬組，分別口服洛索洛芬鈉片和布洛芬緩釋膠囊，比較兩組在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)痛、15m行走時(shí)間、日?；顒?dòng)能力及綜合評(píng)估等方面的指標(biāo)，均顯示無顯著性差異。俞永林等選擇124例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者接受洛索洛芬鈉口服治療和膝關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練，結(jié)果顯示，口服洛索洛

12、芬鈉結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療膝骨關(guān)節(jié)炎能有效改善關(guān)節(jié)功能，與單純1：3服洛索洛芬鈉比較，關(guān)節(jié)功能改善更明顯。4不良反應(yīng)NSAIDs的不良反應(yīng)主要有消化道損傷、腎臟損害、凝血障礙和誘發(fā)哮喘等。在長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者中，胃潰瘍發(fā)生率為12％～30％，十二指腸潰瘍發(fā)生率為2％一19％。胃潰瘍的不良反應(yīng)已經(jīng)成為臨床用藥的最大障礙，而減少胃潰瘍不良反應(yīng)已成為藥學(xué)工作者的一個(gè)重要的研究方向。本品與其它NSAIDs一樣，主要不良反應(yīng)也表現(xiàn)在胃腸道。在共

13、計(jì)13486例病例中，統(tǒng)計(jì)洛索洛芬鈉的不良反應(yīng)(本項(xiàng)包含不能計(jì)算頻度的不良反應(yīng)報(bào)告)。結(jié)果有副作用的有409例(占303％)。主要有消化系統(tǒng)癥狀(胃及腹部不適感、胃痛、惡心及嘔吐、食欲不振等225％)、浮腫及水腫(059％)、皮疹及蕁麻疹等(021％)、嗜睡(010％)等報(bào)告。消化系統(tǒng)的損傷之所以低于其它NSAIDs，是因?yàn)槁逅髀宸意c是前體型NSAIDs。口服后在體內(nèi)代謝成trans—OH型藥物而發(fā)揮療效，對(duì)胃腸上海醫(yī)藥2008年第29

14、卷第1O期的刺激性減小。黃桂生”在2001年報(bào)道1例洛索洛芬誘發(fā)癲癇發(fā)作的病例，劉宏在2004報(bào)道1例顏面水腫的病例，楊平等在2005年報(bào)道1例洛索洛芬引起腎衰的病例。5結(jié)語綜上所述，洛索洛芬鈉作為20世紀(jì)80年代后期上市的改良型的NSAIDs，在療效上保持了傳統(tǒng)NSAIDs的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且起效快、作用強(qiáng)。在安全性方面，因其丙酸類前體藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，顯著地減少了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。從療效和安全性兩方面看，洛索洛芬鈉是一個(gè)用

15、來緩解多種疾病疼痛，且有較大市場(chǎng)潛力的藥物。參考文獻(xiàn)1繆智雄，張炎樂松應(yīng)用于門診手術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果分析[J]廣州醫(yī)藥，2002，33(6)：282VaneJR，BootingRMMechanismofactiongofnonsteriodalanti—inflammatorydrugs[J]AmJMed，1998，104(3A)：23李可欣，史愛欣，王志宏，等洛索洛芬鈉片劑的人體相對(duì)生物利用度研究[J]中國(guó)新藥雜志，2003，12(6)：

16、464—4664繆海均，鄧渝林，樊成輝，等洛索洛芬鈉在健康中國(guó)人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25(5)：568—5695張蓓蓓，張尊建，田媛，等洛索洛芬鈉緩釋片在比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[J]中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，37(4)：333—3366徐朱顏，潘國(guó)良樂松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎42例療效評(píng)價(jià)[J]上海醫(yī)藥，1999，20(7)：26—277李勝光，崔鴻雁，郭軍華，等洛索洛芬治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床評(píng)價(jià)[J]中國(guó)

17、新藥雜志，2000，9(12：856—858)8黃烽，張江林洛索洛芬鈉治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效與安全性評(píng)價(jià)[J]中國(guó)新藥雜志，2002，11(11)：878—8819施冶青，韓星海洛索洛芬鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J]藥學(xué)服務(wù)與研究，2004，4(1)：46—481O童培建，章建華，陳俊杰，等洛索洛芬鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察2005年浙江省骨科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[c]浙江：浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)2005：47—4811俞永林，楊豐建，

18、任志偉，等洛索洛芬鈉結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)功能改善分析[J]復(fù)旦大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版2007，34(5)：753—75612SinghG，RosenDNSAID—indueedgastrointestinalcomplica—tions[J]TheAramisPerspective，1997，25(Suppl51)：813黃桂生洛索洛芬誘發(fā)癲癇發(fā)作1例[J]咸寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，15(2)：10914劉宏樂松口服引起顏面水腫1例