截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物體外抗菌活性及體內(nèi)代謝研究.pdf

1、抗菌藥物在臨床上大量的使用及濫用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，給人類及動(dòng)物健康帶來(lái)了嚴(yán)重威脅，緩解甚至消除耐藥菌的出現(xiàn)刻不容緩。拼合抗菌藥物是指將兩種藥物或它們的衍生物通過(guò)化學(xué)鍵連接而成的雜合體，由于其為多靶點(diǎn)化合物，可擴(kuò)大藥物的抗菌譜、增強(qiáng)對(duì)耐藥菌的有效性及降低耐藥性出現(xiàn)的幾率，近期已成為新型抗菌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本論文在前期合成研究及體外抗菌活性研究基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)了截短側(cè)耳素-磺胺類新型拼合化合物B1～B6對(duì)常見(jiàn)病原菌標(biāo)準(zhǔn)菌株、臨床菌株的

2、體外抗菌活性，進(jìn)一步研究了截短側(cè)耳素-磺胺類新型拼合化合物A1、A3、A6對(duì)臨床菌株的體外抗菌活性；并對(duì)體外抗菌活性好的代表性拼合物A1進(jìn)行了大鼠體內(nèi)的代謝研究，以期為研究該類拼合物的作用機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)、殘留研究提供理論基礎(chǔ)。
　　1.截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物體外抗菌活性研究
　　采用微量肉湯稀釋法測(cè)定拼合物B1～B6對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC6538P、豬鏈球菌CVCC3307、無(wú)乳鏈球菌CVCC1886、雞毒支原體S6以及大

3、腸桿菌ATCC25922的體外抗菌活性，結(jié)果顯示拼合物B1、B3、B6對(duì)上述菌株（除大腸桿菌ATCC25922外）抗菌活性顯著，最小抑菌濃度（MIC）分別為0.008、0.5、0.25、0.008、>128μg/mL；0.03、2、0.5、0.008、>128μg/mL；0.004、0.25、0.5、0.004、128μg/mL。
　　采用瓊脂稀釋法測(cè)定拼合物A1、A3、A6以及B1～B6對(duì)臨床分離的212株金黃色葡萄球菌的抑菌活

4、性，結(jié)果顯示拼合物A1、A3、A6以及B1、B3、B6具有顯著的抑菌活性，MIC50和MIC90分別為0.008、0.008μg/mL；0.03、0.03μg/mL；0.12、0.25μg/mL；0.03、0.03μg/mL；0.12、0.12μg/mL；0.016、0.016μg/mL。體外抗菌活性結(jié)果表明A1、A3、A6以及B1、B3、B6對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌尤其金黃色葡萄球菌具有很強(qiáng)的抑菌活性，遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)照藥磺胺類藥物及中間體截短側(cè)耳素

5、衍生物III，與沃尼妙林相當(dāng)或更強(qiáng)。
　　2.截短側(cè)耳素-磺胺拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝研究
　　建立了一種用于大鼠體內(nèi) A1代謝物分離與鑒定的超高效液相色譜/四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC/Q-TOFMS）方法。大鼠按100mg/kg b.w.尾靜脈注射A1后，采集血漿、尿液、肝臟、腎臟以及糞便樣品，樣品經(jīng)前處理后，采用建立的UPLC/Q-TOF MS方法，在負(fù)離子模式下對(duì)大鼠體內(nèi) A1代謝物進(jìn)行了分離與鑒定。根據(jù)精確質(zhì)量