截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物的急性毒性及藥效學(xué)研究.pdf

1、近年來，隨著我國畜牧養(yǎng)殖業(yè)的高速發(fā)展，各種動物疾病特別是感染性疾病越來越多?？股刈鳛轲B(yǎng)殖業(yè)中防治感染性疾病的主要手段，使用量也逐年遞增，致使細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥銅綠假單胞菌(MDRPA)及耐萬古霉素腸球菌(VRE)等耐藥菌的出現(xiàn)，給人類的健康帶來了嚴(yán)重威脅。研究對耐藥菌有效的新型抗生素已迫在眉睫。
　　當(dāng)前，利用拼合原理合成新化合物的方法受到很

2、多研究機(jī)構(gòu)和藥物公司的青睞。具有獨(dú)特抗菌機(jī)制的截短側(cè)耳素類抗生素很少與傳統(tǒng)的抗生素發(fā)生交叉耐藥，將其與已知抗生素或其藥效基團(tuán)拼合在一起，有望篩選出對耐藥菌有效的新型化合物。為此，本課題組借鑒藥物拼合原理，設(shè)計合成出46個新型截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物，篩選出6個有較好抗菌活性的拼合物。
　　本文選擇其中代表性的拼合物（A1、A3），研究它們的毒性及體內(nèi)藥效，為進(jìn)一步闡述該類拼合物在動物體內(nèi)的作用規(guī)律提供依據(jù)。毒性試驗參考國標(biāo) GB1

3、5193.3-2003的原理和方法，結(jié)果表明，拼合物A1、A3對小鼠經(jīng)口急性毒性LD50為2296.1 mg/kg、1692.5 mg/kg，按照毒性分級均屬于低毒物質(zhì)。通過小鼠大腿和腹部皮下注射金黃色葡萄球菌ATCC29213，建立兩種感染模型。以沃尼妙林為對照藥物，口服給藥，研究拼合物A3對兩種疾病模型的治療效果。結(jié)果表明，拼合物A3高、中、低劑量（507mg/kg、338 mg/kg、169mg/kg）對小鼠大腿感染金葡后24h的

4、大腿肌肉活菌數(shù)為：（7.01±0.32）×106 CFU/g，（2.32±0.12）×107 CFU/g，（9.9±0.43）×107 CFU/g，與空白對照組相比，差異極顯著（P<0.01），與沃尼妙林相當(dāng)。A3高、中低劑量組對皮下感染化膿疾病的治愈率為88.89％、77.78%、50%，給藥前后化膿面積平均分別減少2.08cm2、1.59cm2、1.42 cm2。沃尼妙林高、中低劑量組在給藥前后化膿面積平均分別減少1.42cm2、0