替唑尼特_截短側(cè)耳素等雜合抗結(jié)核藥物的篩選及制備.pdf

1、抗生素的發(fā)現(xiàn)是人類醫(yī)藥史上的一次飛躍，它是人們抵抗病魔的有力武器，挽救了成千上萬(wàn)人的生命。隨著抗生素的廣泛使用，與之相伴的耐藥菌也逐漸進(jìn)入了人們的視野?？股氐臑E用無(wú)疑加快了耐藥菌的發(fā)展，目前，耐藥菌的形勢(shì)已十分嚴(yán)峻，傳統(tǒng)的抗生素對(duì)其的作用已微乎其微。人類的生命安全已受到嚴(yán)重的威脅。而結(jié)核病是一種非常古老的感染性疾病，幾千年來(lái)，其病死率很高。雖然20世紀(jì)一些抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)使結(jié)核病有所控制，但近年來(lái)，全球結(jié)核病疫情有所抬頭，特別是耐藥性

2、和耐多藥性結(jié)核病的出現(xiàn)，使得全球結(jié)核病疫情尤為嚴(yán)峻?，F(xiàn)在臨床上主要使用的抗結(jié)核一線、二線藥物抗結(jié)核的效果越來(lái)越不理想，傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物已經(jīng)滿足不了臨床需求，因此在形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻的今天，研制開(kāi)發(fā)新的耐藥結(jié)核病的治療藥物刻不容緩！
　　截短側(cè)耳素最先是從兩種天然高等擔(dān)子菌 Pleurotus multilus(Fr.) Sacc和 P. passecke-rianus Pilat中分離獲得的一種帶有剛性的5-6-8三環(huán)二帖結(jié)構(gòu)碳骨架的

3、八元環(huán)的雙菇類化合物。它能有效抑制葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陽(yáng)性菌等微生物，并對(duì)于支原體感染的疾病也有一定的治療作用。截短側(cè)耳素能與細(xì)菌核糖體作用，有效阻止截短側(cè)耳素類化合物疏水部分的C14側(cè)鏈伸入細(xì)菌核糖體內(nèi)，從而選擇性的抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。相關(guān)研究報(bào)道，截短側(cè)耳素的許多衍生物的抑菌活性和范圍比截短側(cè)耳素更強(qiáng)，同時(shí)抗菌譜更廣泛，且該品具有抗耐多藥結(jié)核功效，值得深入研究。
　　利福霉素是從地中海鏈霉菌（Streptomyces m

4、editerranean）產(chǎn)生的抗生素復(fù)合物。利福霉素類化合物有極廣抗菌譜，除對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較好的抗菌活性外，其對(duì)部分非結(jié)核分枝桿菌(包括麻風(fēng)分枝桿菌等)、需氧革蘭陽(yáng)性菌（包括炭疽桿菌、葡萄球菌、甲氧西林耐藥株等）、需氧革蘭陰性菌（包括淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌等）均有較好的抗菌活性?？咕饔脵C(jī)制為其能與細(xì)菌的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，使細(xì)菌RNA的合成受阻，細(xì)菌的RNA多聚酶無(wú)法與DNA連接，細(xì)菌的RNA無(wú)法正

5、常完成轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而使DNA和蛋白的合成停止。利福霉素類抗生素自發(fā)現(xiàn)以來(lái)作為一種抗結(jié)核桿菌的藥物收到了良好的效果。目前，已經(jīng)上市的利福霉素類藥物主要有利福平(rifampicin，RFP)、利福定(rifandin，RFD)、利福噴丁(rifapentine，RPT)、利福布汀(rifabutin，RBT)。利福霉素類藥物是現(xiàn)在臨床抗結(jié)核病的主要藥物之一。
　　本文以抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜極廣的截短側(cè)耳素、替唑尼特、甲硝唑、利福霉素和