ras抑制劑在腎臟病的應用

1、學術風云 聚焦CKD,DIO150129271,CKD由腎臟結構或功能損傷所致已成為全球性公共衛(wèi)生問題,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney DiseaseOrtiz A, et al. Lancet. 2014, 383(9931):1831-43.Institute for

2、 Health Metrics and Evaluation. GBD arrow diagram. http://www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualizations/gbd-arrow-diagram (accessed July 30, 2013).,,2012 KDIGO CKD 評估與管理臨床實踐指南,腎臟結構或功能異常超過3個月，并對健康造成影響,2010全球疾病負擔排行

3、中，CKD被定義為1990-2010年間增長最快的三大致死性疾病之一,腎臟結構損傷診療新進展腎臟功能損傷診療新進展RAS抑制劑研究新進展,近年來，在CKD診療方面取得了哪些新進展？,隨KDOQI/KDIGO指南更新，蛋白尿在CKD管理中的地位得到提升,僅基于GFR水平,推薦CKD根據(jù)病因，GFR級別，和白蛋白尿級別(CGA)進行分級(1B),,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for t

4、he Evaluation and Management of Chronic Kidney DiseaseKDOQI 2002 CLINICAL PRACTICE GUIDELINES For Chronic Kidney Disease,2012 KDIGO CKD 評估與管理臨床實踐指南,2002 KDOQI CKD臨床實踐指南,薈萃分析：蛋白尿顯著增加終末期腎病及心血管死亡風險,薈萃分析：21項研究共1234182例受試

5、者,心血管死亡,備注：危險比經(jīng)eGFR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病、吸煙和總膽固醇等因素校正。以ACR5mg/g(0.6mg/mmol)為參照，其危險比設為1圓點代表有統(tǒng)計學顯著性，三角形代表無顯著性,終末期腎病,薈萃分析：17項研究共1019017例受試者,Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104. Chronic Kidney Disease Prog

6、nosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,校正危險比,備注：危險比經(jīng)年齡、性別、心血管危險因素等因素校正。以ACR5mg/g(0.6mg/mmol)為參照，其危險比設為1圓點代表有

7、統(tǒng)計學顯著性，三角形代表無顯著性,ACR：尿白蛋白/肌酐比值,危險比(95% CI),足細胞B7-1——蛋白尿治療新靶點,Chih-Chuan Yu et al. N Engl J Med. 2013 ;369(25):2416-23.,2013年《新英格蘭雜志》發(fā)表了關于足細胞B7-1的研究,,研究證實：在21例有蛋白尿的腎病患者(包括FSGS)中，13例的腎活檢標本足細胞有B7-1表達采用阿巴西普治療5例足細胞B7-

8、1染色均為陽性的FSGS，其中4例為利妥昔單抗治療抵抗的腎移植后復發(fā)性FSGS，1例為對激素抵抗的原發(fā)性FSGS，結果為5例患者的蛋白尿均得到完全或部分緩解這表明：足細胞B7-1可能是腎臟病蛋白尿的生物標志物阿巴西普通過阻滯B7-1與β1整合素的活性而具有治療蛋白尿的作用該研究可能預示了腎臟病蛋白尿治療新時代的開始,FSGS：局灶節(jié)段性腎小球硬化,薈萃分析：隨機尿白蛋白可用于篩查早期糖尿病腎病,Wu HY, et al. JA

9、MA Intern Med. 2014, 174(7):1108-15.,由于微量白蛋白尿是腎功能下降、及心血管疾病發(fā)病和死亡的獨立危險因素，指南推薦在糖尿病患者中篩查微量白蛋白尿，常用的篩查指標為尿白蛋白/肌酐比值(ACR)，但費用較高薈萃分析納入14項研究，使用24小時尿標本作為參考標準，結果顯示，價格更便宜的篩查手段——隨機尿液中的白蛋白濃度(UAC)與ACR在糖尿病患者微量白蛋白尿篩查中都具有較高的敏感性和特異性，考慮到全球衛(wèi)

10、生資源有限，而糖尿病發(fā)病率在不斷攀升，建議隨機尿白蛋白可用于篩查早期糖尿病腎病,UAC與ACR篩查微量白蛋白尿的靈敏度分別為85%和87%，特異性均為88%，兩者無顯著差異,特異性,特異性,靈敏度,靈敏度,腎臟結構損傷診療新進展腎臟功能損傷診療新進展eGFR殘余腎功能RAS抑制劑研究新進展,近年來，在CKD診療方面取得了哪些新進展？,薈萃分析：eGFR下降顯著增加終末期腎病及心血管死亡風險,薈萃分析：21項研究共1234182

11、例受試者,備注：危險比經(jīng)ACR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病、吸煙和總膽固醇等因素校正。以eGFR 95 mL/(min·1.73m2)為參照(菱形)，其危險比設為1圓點代表有統(tǒng)計學顯著性，三角形代表無顯著性,危險比(95% CI),薈萃分析：17項研究共1019017例受試者,備注：危險比經(jīng)年齡、性別、心血管危險因素等因素校正。以eGFR 95 mL/(min·1.73m2)為參照(菱形)，其危險比

12、設為1圓點代表有統(tǒng)計學顯著性，三角形代表無顯著性,校正危險比,心血管死亡,終末期腎病,Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the

13、 Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,薈萃分析：eGFR 2 年間下降30%可作為CKD進展的診斷終點,Coresh J, et al. JAMA. 2014, 311(24):2518-31.,ESRD或血清肌酐濃度翻倍(相當于eGFR降低57%)是目前CKD進展的診斷終點，但需要大樣本量和長期隨訪，而大部分CKD患者在進展為ESRD之前已經(jīng)死亡；本薈萃分析納

14、入35個隊列的170萬受試者，通過分析eGFR2年以上的變化與ESRD和死亡率之間的關聯(lián)，探討“eGFR 少量下降”作為CKD進展替代診斷終點的臨床價值,基線eGFR＜60ml/min /1.73m2的組受試者中，2年間eGFR降低57%的ESRD風險比為32.1， eGFR降低30%的ESRD風險比為5.4；在基線eGFR≥ 60 ml/min/1.73m2的受試者中，兩組的與ESRD風險比分別為57.2和6.7但是，2年間eGFR

15、降低57%是一種較罕見的情況，在基線eGFR＜60ml/min /1.73 m2的受試者中的發(fā)生率僅為0.79%，而eGFR降低30%的發(fā)生率為6.9%,eGFR變化百分比,ESRD校正風險比,基線eGFR＜60ml/min/1.73m2,ESRD校正風險比,基線eGFR ≥ 60ml/min/1.73m2,eGFR變化百分比,eGFR變化百分比,eGFR變化百分比,人口比例,人口比例,腎臟結構損傷診療新進展腎臟功能損傷診療新進展e

16、GFR殘余腎功能RAS抑制劑研究新進展,近年來，在CKD診療方面取得了哪些新進展？,1995年首次提出殘余腎功能與腹膜透析患者生存率密切相關,Maiorca R, et al. Nephrol Dial Transplant. 1995, 10(12):2295-305.,一項為期3年的前瞻性研究，納入68例腹膜透析患者和34例血液透析患者，評估了殘余腎功能與患者生存和死亡的關系,P=0.0005,殘余腎功能(ml/min),腹膜

17、透析生存患者,腹膜透析死亡患者,2001年證實殘余腎功能與血液透析患者生存率也密切相關,Shemin D, et al. Am J Kidney Dis. 2001 Jul;38(1):85-90.,一項為期2年的前瞻性、觀察性研究，納入114例血液透析患者，評估了殘余腎功能與患者生存和死亡的關系,研究表明，即使校正透析時間、年齡、吸煙、伴糖尿病和心血管疾病等因素，尚存殘余腎功能與完全喪失殘余腎功能的血液透析患者相比，死亡風險顯著降低

18、56% (比值比0.44，95%CI 0.24-0.81，P=0.008),生存率,時間(月),殘余腎功能尚存(尿量≥100mL/d),殘余腎功能喪失(尿量＜100mL/d),P=0.005,殘余腎功能降低增加透析患者心血管死亡和總死亡,AY-M Wang et al. Kidney International. 2006, 69: 1726-1732,,殘余腎功能 ↓,,靜態(tài)能量消耗 ↑,,↓ 中分子尿毒素的去除，如，對甲酚,,

19、炎癥 ↑,,↓ 促紅細胞生成素生成↑ 貧血,,↓尿素和肌酐清除率,,↓水鈉消除,,↓ 磷消除,,營養(yǎng)不良,,心肌肥厚 和心衰,,動脈粥樣硬化和動脈硬化,,血管和瓣膜 鈣化,,↑ 總體死亡和心血管死亡,,↓ 生活質(zhì)量,中華人民共和國衛(wèi)生部. 血液凈化標準操作規(guī)程(2010版),我國血液凈化標準操作規(guī)程2010版重視保護透析患者的殘余腎功能,2、定期監(jiān)測殘余腎功能在腹膜透析時，殘余腎功能不僅提供小溶質(zhì)清除，而且在保持液體平衡

20、、磷的控制及清除中分子毒素中也發(fā)揮了重要作用。此外，殘余腎功能與透析患者血管鈣化以及心肌肥厚有關。殘余腎功能是影響腹膜透析患者透析充分性的重要因素，應特別注意透析時殘余腎功能保護。一旦出現(xiàn)殘余腎功能改變，應相應調(diào)整透析處方。透析開始后6 個月內(nèi)，建議每月測定一次KT/V *和肌酐清除率；6 個月后每兩個月測定一次，直到殘腎KT/V＜0.1,保證透析充分性的措施,* KT/V：尿素清除分數(shù)；計算公式：(尿尿素氮/血尿素氮)×24

21、小時尿量/V V=2.447 - 0.09516A + 0.1704H + 0.3362W (男性) V=-2.097 + 0.1069H + 0.2466W (女性),注：A 為年齡，單位歲；H 為身高，單位cm；W 為體重，單位kg，指理想體重,,指南推薦ARB或ACEI是保護殘余腎功能的重要措施,保護殘余腎功能對于所有每日排尿量>100ml的腹膜透析患者，均應積極考慮使用ACEI或ARB，除

22、非有禁忌 (B級),CANADIAN SOCIETY OF NEPHROLOGY GUIDELINES/RECOMMENDATIONS 2011Clinical Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 2006,2011年加拿大腹膜透析充分性的臨床實踐指南與建議,,2006 NKF-K/DOQI血液透析充分性臨床實踐指南,保護殘余腎功能對于伴明顯殘余腎功能且需降壓

23、藥物治療的血液透析患者，推薦使用ACEI和/或ARB,2014系統(tǒng)綜述：長期使用ARB1年以上可保護腹膜透析患者殘余腎功能,Zhang L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 23;6:CD009120.,比較ARB與其他降壓藥物分別治療12個月和24個月對殘余腎功能的影響(ml/min /1.73m2),一項系統(tǒng)綜述，檢索CENTRAL、MEDLINE、EMBASE、CBM、CN

24、KI等數(shù)據(jù)庫2014年5月1日前，比較ARB或ACEI與安慰劑、與其他降壓藥物治療腹膜透析患者的隨機對照研究，其中包括3項ARB與其他降壓藥物比較的研究,非臥床持續(xù)腹膜透析較自動腹膜透析更好保護殘余腎功能,Kim CH,et al.Yonsei Med J. 2014 Jan;55(1):141-8.,一項回顧性研究，納入142例腹膜透析患者，其中34例CCPD(持續(xù)循環(huán)腹膜透析)、36例NIPD(夜間間歇性腹膜透析)、72例CAPD

25、(非臥床持續(xù)腹膜透析)，透析治療1年內(nèi)每2個月測定殘余腎功能。研究結果顯示，在透析治療第一年內(nèi)，也許CAPD較APD(全自動腹膜透析)對患者殘余腎功能的保護有更多獲益,*P＜0.05 vs CAPD 組,1年殘余腎功能下降率(%),非臥床持續(xù)腹膜透析采用艾考糊精透析液更好保護殘余腎功能,Yoon HE,et al.J Korean Med Sci. 2014 Sep;29(9):1217-25.,一項多中心、前瞻性、隨機對照研究，納入

26、80例CAPD患者，隨機分為艾考糊精組(1-艾考糊精,2-葡萄糖，n=41)和葡萄糖組(4-葡萄糖，n=39)，治療12個月，主要終點為殘余肌酐清除率和24小時尿量，研究結果顯示，CAPD采用艾考糊精透析液更好保護殘余腎功能,*vs. CAPD P＜0.05,時間(月),時間(月),殘余肌酐清除率ml/min/1.73m2,24小時尿量(ml/d),葡萄糖組,艾考糊精組,,,過度水化并不能保護殘余腎功能,McCafferty K,et

27、 al.Kidney Int. 2014 Jan;85(1):151-7.,一項回顧性研究，納入237例腹膜透析患者，平均61歲，其中54%為男性、30%為糖尿病患者、46%為白種人，進行多變量分析。研究結果顯示，過度水化并不能保護殘余腎功能，且易加重容量負荷,*vs. CAPD P＜0.05,水合狀態(tài)變化和殘余腎功能下降，根據(jù)基線水合狀態(tài)三分位數(shù)分層,(a:r=-0.12,P=0.28;b:r=-0.1,P=0.37; r=-0.1

28、8,P=0.12),腎臟結構損傷診療新進展腎臟功能損傷診療新進展RAS抑制劑研究新進展醛固酮受體拮抗劑臨床研究ACEI/ARB臨床研究ARB腎保護機制,近年來，在CKD診療方面取得了哪些新進展？,醛固酮受體拮抗劑依普利酮顯著降低高血壓伴非糖尿病CKD患者蛋白尿水平,Ando K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Oct 28;2(12):944-953..,一項隨機雙盲、安慰劑

29、對照研究，納入336例高血壓伴非糖尿病CKD患者，在標準治療(ACEI、ARB單藥治療或兩者聯(lián)合治療)基礎上，隨機添加依普利酮50mg/d(n=170)或安慰劑(n=166)治療52周，主要終點為52周第一天晨尿中尿白蛋白-肌酐比值(UACR)與基線相比的變化,P=0.0005,P=0.0015,P=0.0022,P=0.0079,DOHAS研究：醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯顯著降低透析患者因心腦血管事件死亡或住院風險,Matsumoto

30、Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2014, 63(6):528-36.,一項前瞻性、多中心、隨機對照、開放研究，納入309例少尿的透析患者，其中157例患者隨機接受螺內(nèi)酯25mg/d治療，152例患者為常規(guī)對照組，隨訪3年，主要終點為因心腦血管事件死亡或住院聯(lián)合終點，次要終點為全因死亡,主要終點發(fā)生率,主要終點發(fā)生率,時間 (月),時間 (月),常規(guī)對照組,常規(guī)對照組,螺內(nèi)酯組,螺內(nèi)酯組,,腎臟結構損傷診療新進

31、展腎臟功能損傷診療新進展RAS抑制劑研究新進展醛固酮受體拮抗劑臨床研究ACEI/ARB臨床研究ARB腎保護機制,近年來，在CKD診療方面取得了哪些新進展？,ACEI/ARB可降低CKD5期透析前患者的長期透析或死亡風險,Hsu TW, et al. JAMA Intern Med. 2014, 174(3):347-54.,長期透析,長期透析或死亡,,6%,,6%,HR 0.94 [95% CI， 0.91～0.97],H

32、R 0.94 [95% CI， 0.92～0.97],P < 0.001,P < 0.001,一項臺灣前瞻性隊列研究，數(shù)據(jù)源自國民健康保險調(diào)查數(shù)據(jù)率，納入2000年1月1日至2009年6月30日期間的28,497例合并高血壓的CKD患者，已接受促紅細胞生成類藥物治療，血清肌酐水平＞6mg/dL，血細胞比容＜28％，分為ACEI/ARB使用組(n=14,117)和未使用組(n=14,380)，中位隨訪7個月，旨在評估ACEI

33、/ARB在高血壓合并貧血的CKD5期透析前患者中的療效和安全性,Nelson-Aalen 累計風險,Nelson-Aalen 累計風險,ACEI/ARB使用組,ACEI/ARB未使用組,ACEI/ARB使用組,ACEI/ARB未使用組,隨訪時間(年),隨訪時間(年),腎臟結構損傷診療新進展腎臟功能損傷診療新進展RAS抑制劑研究新進展醛固酮受體拮抗劑臨床研究ACEI/ARB臨床研究ARB腎保護機制,近年來，在CKD診療方面取得了

34、哪些新進展？,A.B.Fogo. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 281–284,在經(jīng)典RAS途徑中Ang II 主要與AT1受體結合導致腎損傷,毛細血管增殖,毛細血管增殖,細胞外基質(zhì)降解↑,VEGF：血管內(nèi)皮生長因子； ECM：細胞外基質(zhì)； PAI-1: 血漿纖溶酶原激活物抑制因子1型,腎小球硬化逆轉(zhuǎn)機制圖,近年來動物研究發(fā)現(xiàn)，AT2受體可產(chǎn)生抗腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化的有益作用,Nait

35、o T, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2010, 298(3):F683-91.,高碘酸希夫染色結果顯示，5/6腎臟切除12周后，對照組和AT2受體拮抗劑組明顯出現(xiàn)腎小球硬化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化,納入成年雄性SD大鼠，行5/6右腎切除術，且結扎2-3支左腎動脈分支，建立腎小球硬化模型，8周后建模成功。隨后分為以下4組：對照組(n=6，未接受治療)、ARB組(n=6，接受氯沙坦80mg/L水治

36、療)、AT2受體拮抗劑組(n=6，接受PD123319 15mg/kg/d治療)、聯(lián)合治療組(n=6，接受上述氯沙坦+PD123319 治療)，治療4周后，即5/6右腎切除12周后，評估各組大鼠的腎纖維化程度,腎臟 eNOS/β-actin mRNA,正常 Na+,溶媒對照,纈沙坦,纈沙坦+PD,正常 Na+,溶媒對照,纈沙坦,纈沙坦+PD,ARB纈沙坦對腎臟的保護作用部分歸因于激活AT2受體,纈沙坦顯著抑制AT2受體拮抗劑PD的降低

37、腎臟內(nèi)皮/神經(jīng)NO合酶(e/nNOS)作用,腎臟 nNOS/β-actin mRNA,溶媒： 5%葡萄糖水溶液 ?P＜0.01 vs. 正常 Na+; *P＜0.05; **P＜0.01 vs. 低Na vs. 纈沙坦.,低Na+,低Na+,納入4周齡Sprague–Dawley大鼠，攝入正常 Na+一周,其中8只進行安樂死后，其余大鼠喂養(yǎng)低Na+膳食8天，隨機接受纈沙坦10mg/kg

38、/8 h; PD123319 10 μgkg/min; 纈沙坦+PD; 單用NOS抑制劑L-NAME 100 ng/kg/min、NO供體SNAP l.2 μg/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或與纈沙坦、PD聯(lián)用8h，每組8只，測量腎臟內(nèi)皮/神經(jīng)NO合酶 mRNA、蛋白質(zhì)表達并進行腎臟免疫染色,Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .

39、2007; 293: R1461–R1467.,代文®在中國的適應癥是治療輕中度原發(fā)性高血壓,總結,腎臟結構損傷診療新進展蛋白尿在KDOQI指南中的地位得到提升，將在CKD管理中發(fā)揮更重要的作用隨機尿白蛋白可用于篩查早期糖尿病腎病，有望節(jié)省醫(yī)療衛(wèi)生資源腎臟功能損傷診療新進展eGFR少量下降可作為CKD進展的診斷終點，可以縮短隨訪時間、降低研究費用，并增加臨床研究效率保護透析患者的殘余腎功能是近年來的一致觀點，但如何實