可注射利培酮-SAIB原位貯庫系統(tǒng)的研究.pdf

1、利培酮(Risperidone)為新一代的抗精神病藥,可用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀,具有良好療效且副作用相對較小。
　　 乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)為可生物降解的可注射原位貯庫基質(zhì)。具有水不溶性和高粘度的特點(diǎn),然而少量溶劑即可極大的降低其粘度而易于注射,在體內(nèi)通過溶劑交換而形成原位貯庫。所制備的原位貯庫由少量有機(jī)溶劑

2、、SAIB及有效成分組成。
　　 本文將利培酮制備為可注射的SAIB原位貯庫系統(tǒng),旨在減少給藥次數(shù)及藥物總劑量,使副作用更小,進(jìn)而更有效地利用藥物,同時提高病人的順應(yīng)性。
　　 建立了利培酮體外高效液相色譜分析方法。測定了利培酮的基本理化性質(zhì)包括平衡溶解度、油水分配系數(shù)、原料藥穩(wěn)定性。利培酮在水中微溶,溶解度為0.13mg/mL,溶解度及在正辛醇-水系統(tǒng)的分配系數(shù)具有pH依賴性,水中LogP值為2.02；SAIB/溶劑系

3、統(tǒng)對利培酮具有一定的增溶作用；固體狀態(tài)的利培酮在高溫、高濕條件下穩(wěn)定性良好,強(qiáng)光照射下穩(wěn)定性較差,利培酮磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)37℃放置,5天后藥物含量為97.14％,較為穩(wěn)定。
　　 測定SAIB/溶劑系統(tǒng)流變學(xué)性質(zhì),該系統(tǒng)接近于牛頓流體,溶劑種類及濃度、添加劑、藥物、溫度對流變學(xué)性質(zhì)均有影響。其中乙醇使SAIB粘度降低的能力明顯優(yōu)于乳酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；乙醇濃度由10％增加為20％時,系統(tǒng)粘度由1.29

4、 Pa·s降低到0.11 Pa·s；聚乳酸(PLA)及利培酮的加入均使分子間作用力增大,粘度增加；而升高溫度則可使粘度明顯降低。20％的溶劑即可使SAIB/溶劑系統(tǒng)的粘度降低到易于注射范圍。
　　 以噴霧干燥作為原料藥的前處理方法,對利培酮的粒徑范圍進(jìn)行控制,得到平均粒徑為44.77±30.20μm的利培酮粉末(未添加任何輔料),93.5％的粒子小于100μm。以利培酮為活性藥物,SAIB為基質(zhì),無水乙醇或乳酸乙酯或NMP為溶劑

5、,PLA為釋放調(diào)節(jié)劑,制備利培酮-SAIB原位貯庫系統(tǒng),通過藥物在體外釋放曲線的測定,研究藥物從貯庫中的釋放和擴(kuò)散行為及其影響因素。利培酮的體外釋放符合Higuchi方程,以藥物24 h的累計(jì)釋放量代表突釋量,對于SAIB/乙醇系統(tǒng),隨著SAIB的濃度由75％增加到85％時,利培酮突釋量由30.7％降低到15.6％。介質(zhì)的pH值只影響藥物的初始釋放量,對于貯庫形成后的藥物釋放沒有顯著差別。載藥量增加釋放速率增大,且混懸藥物顆粒的緩慢溶解

6、可使釋放速率略有增大。PLA可在原位貯庫系統(tǒng)形成時在貯庫表層包裹一層聚合物的薄膜,顯著降低藥物的初始釋放量。0～31天的釋放符合Higuchi方程,9～31天的釋放較為均勻,零級擬合具有較好的相關(guān)性。PLA加入量為1％時,突釋量即由20.0％降低到10.8％,從9到31天,每天的平均釋藥量為1.7％,31天的累計(jì)釋放總量為75.0％。10％的PLA使突釋極大降低至3.5％,且藥物的釋放速率顯著降低,從9到31天,每天的平均釋藥量為1.2

7、％,31天的累計(jì)釋放總量為43.4％。
　　 建立了利培酮及其活性代謝產(chǎn)物9-OH-利培酮的UPLC/MS-MS分析方法,對利培酮-SAIB原位貯庫系統(tǒng)肌肉注射后在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程進(jìn)行了研究,采用非隔室模型計(jì)算了體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)。以12.5 mg/kg的劑量肌肉注射利培酮-SAIB原位貯庫,當(dāng)PLA的含量由1％增大到10％時,Cmax由944.1±80.2 ng/mL降低到330.4±33.6 ng/mL,Tmax由2 h延遲

8、至4.3±2.0 h,AUC0-2day則從16294.8±3946.4 ng·hour/mL顯著降低到7025.3±1979.2 ng·hour/mL(P<0.05)。將9至21天的平均血藥濃度定義為穩(wěn)態(tài)濃度(Cs),Cmax/Cs的大小則可用以表示原位貯庫的突釋程度及初期血藥濃度的波動程度。未加入PLA的處方Cmax/Cs值為415.8,PLA含量的由1％增大至10％,Cmax/Cs值由82.8逐漸降低至11.3。避免血藥濃度過高而

9、導(dǎo)致的不良反應(yīng),并使2至25天的AUC增大,藥物能夠持續(xù)釋放,維持較長時間的治療水平。原位貯庫經(jīng)肌肉注射后其藥動學(xué)是非線性的。高載藥量組含有的混懸顆?？梢宰鳛樗幬镔A庫,持續(xù)溶出藥物,以補(bǔ)充所消耗的藥物分子,在釋藥后期階段,其血藥濃度較高,相對更為平穩(wěn)。
　　 建立了肌肉滲析液中利培酮的HPLC分析方法,采用肌肉微滲析技術(shù)測定了不同時間藥物在肌肉中的濃度,進(jìn)行藥物在注射部位的擴(kuò)散動力學(xué)研究。利培酮水溶液注射后在肌肉中的濃度迅速下降

10、,4 h后的濃度水平低于檢測限。肌肉注射利培酮原位貯庫系統(tǒng),利培酮在肌肉中的Cmax為1176.0 ng/mL,Tmax為0.083 h,AUC0-25day為57289.3 ng·hour/mL,與血漿中活性成分的濃度及動力學(xué)參數(shù)相比都具有可比性。將給藥4 h后肌肉中藥物的濃度與血漿中的濃度進(jìn)行線性擬合,建立的二者相關(guān)性關(guān)系方程為y=3.085x-41.29,r=0.9964。利培酮在體內(nèi)的釋放百分率與體外的累積釋藥百分?jǐn)?shù)進(jìn)行線性擬合