環(huán)境促發(fā)型利培酮緩釋儲庫的研究.pdf

1、利培酮是一類非典型性的抗精神病藥物，具有較理想的5－羥色胺(5－HT2)和多巴胺D2的平衡拮抗作用，對精神分裂癥有較為理想的治療作用。現(xiàn)有的口服制劑具有病人服藥依從性差，生物利用度低，血藥濃度波動大等缺點(diǎn)。利培酮的緩釋制劑被認(rèn)為可以有效提高服藥依從性，降低疾病復(fù)發(fā)率。本文研究了兩類注射用環(huán)境促發(fā)型利培酮緩釋給藥系統(tǒng)：一類是非溶劑促發(fā)型的利培酮緩釋儲庫，這類儲庫在體外為骨架材料的溶液，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)后，由于聚合物溶劑和非溶劑間的擴(kuò)散作用，骨架

2、材料析出，形成原位藥物儲庫，緩慢釋放藥物。另一類是溫度－非溶劑促發(fā)型利培酮緩釋儲庫，這類緩釋儲庫可以在溫度和非溶劑的雙重促發(fā)下形成緩釋儲庫。在有關(guān)前一類緩釋系統(tǒng)的工作中，主要研究了利培酮PLGA緩釋儲庫(PD)和利培酮固體脂質(zhì)－PLGA緩釋儲庫(SPD)。在溫度－非溶劑促發(fā)型利培酮緩釋儲庫的研究中，制備了利培酮Poloxamer-固體脂質(zhì)－PLGA緩釋儲庫(FSPD)并對其緩釋性能進(jìn)行了考察。 在利培酮緩釋儲庫的處方前工作中，首

3、先建立了利培酮的高效液相分析方法，測定了利培酮在各種溶媒中的溶解度，考察了苯甲醇(BA)、苯甲酸芐酯(BB)、三醋酸甘油酯(GT)等有機(jī)溶媒對利培酮溶解度的影響，探索了利培酮緩釋儲庫的體外釋放研究方法，確定了利培酮緩釋儲庫體內(nèi)藥代動力學(xué)研究的給藥劑量。 PD的體外研究工作包括PD的制備和各種處方因素對PD釋藥性能影響的考察。分別用不同濃度的PLGA和不同的有機(jī)溶媒制備PD，考察了PLGA濃度和有機(jī)溶媒組成對PD中的藥物釋放行為的

4、影響。隨著PLGA濃度增加，PD中藥物釋放速度下降；不同種類的有機(jī)溶媒會使PD中的藥物釋放產(chǎn)生較大的變化，使用混合溶媒可以調(diào)節(jié)PD的釋藥速度。 在SPD的體外研究工作中，以固體脂質(zhì)、PLGA、BB和BA制備利培酮緩釋儲庫，考察了固體脂質(zhì)種類和濃度、PLGA分子量和濃度、BB/BA比例對于SPD中藥物釋放行為的影響。結(jié)果表明單甘酯比硬脂酸具有更好的抑制突釋的作用；隨著單甘酯濃度、PLGA濃度、PLGA分子量的增加，藥物釋放速度減慢

5、；BB/BA比例不同也會對SPD的釋藥性能產(chǎn)生影響。我們可以通過選擇合適的固體脂質(zhì)種類和濃度、PLGA分子量和濃度、合理的BB/BA比例得到理想的藥物釋放曲線。最后，還比較了兩種非溶劑促發(fā)型緩釋儲庫PD和SPD在釋放24小時后的水份含量，SPD的含水量顯著低于PD。 在以上工作的基礎(chǔ)上，將已完成體外研究工作的PD和SPD進(jìn)行家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)研究、刺激性實(shí)驗(yàn)等。結(jié)果顯示，PD和SPD都具有緩釋作用并能在體內(nèi)降解完全，給予前者后家

6、兔體內(nèi)血藥濃度維持6天，平均滯留時間(MRT)為32.60±5.50h，曲線下面積(AUC)為31.96±6.54ug/ml·h，絕對生物利用度為63.3±10.1％；給予前者后家兔體內(nèi)血藥濃度維持11天，平均滯留時間(MRT)為86.86±13.71h，曲線下面積(AUC)為36.96±2.36ug/ml·h，絕對生物利用度為87.77±4.57％。比較兩種制劑組的血藥濃度-時間曲線和藥代動力學(xué)參數(shù)，可知SPD在抑制突釋，延長釋放方面

7、比PD表現(xiàn)出更為優(yōu)越的性能。刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PD和SPD安全可靠，能用于肌肉內(nèi)注射。 最后，在非溶劑促發(fā)型利培酮緩釋儲庫的基礎(chǔ)上，利用普朗尼克F127、固體脂質(zhì)、PLGA等材料制備得到一種溫度-非溶劑促發(fā)型利培酮緩釋儲庫(FSPD)，并進(jìn)行家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)。該緩釋儲庫是以單甘酯-PLGABB/BA溶液作為油相，以F127溶液作為水相，制備得到的O/W乳劑。該乳劑的粒徑在50μm左右，大小均勻，在低溫時為液態(tài)，隨著溫度升

8、高，粘度變大，達(dá)到體溫后變成固態(tài)。家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該儲庫能維持血藥濃度達(dá)13天，平均滯留時間(MRT)為105.35±10.91h，曲線下面積(AUC)為35.41±11.47ug/m1·h，絕對生物利用度為84.8±27.60％，與SPD相比能更好地抑制突釋。 本文創(chuàng)新性地把固體脂質(zhì)溶入到傳統(tǒng)的PLGA緩釋儲庫中，并在非溶劑促發(fā)型緩釋給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，結(jié)合溫度促發(fā)型給藥系統(tǒng)，開發(fā)了一種新穎的溫度-非溶劑促發(fā)型緩