肺腺癌A549紫杉醇耐藥細胞株建立以及新型紫杉烷類化合物多藥耐藥逆轉作用及機制研究.pdf

1、中國協(xié)和醫(yī)科大學博士學位論文肺腺癌A549紫杉醇耐藥細胞株建立以及新型紫杉烷類化合物多藥耐藥逆轉作用及機制研究姓名：趙鑫申請學位級別：博士專業(yè)：藥理學指導教師：陳曉光20040501博士論文 中國協(xié)和醫(yī)科大學中國醫(yī)學科學院論文摘要肺腺癌A 5 4 9 紫杉醇耐藥細胞株建立以及新型紫杉烷類化合物多藥耐藥逆轉作用及機制研究腫瘤多藥唰藥( m u l t i d r u gr e s i s t a n c e ，M D R ) 是影響腫瘤化

2、療臨床療效的主要障礙之一。探討M D R 產生機制、尋找克服腫瘤M D R 逆轉劑已經成為化療藥物發(fā)展的方向。本文第一部分采用逐步增加劑量法，以紫杉醇為誘導藥物，經過1 5 個月的誘導，建立了A 5 4 9 紫杉醇耐藥細胞株——A 5 4 9 廠r a X 0 1 ，并對耐藥細胞株進行了初步的生物學特性鑒定和耐藥機制探討。第二部分對三個T a x i n i n e 衍生物S y l 2 1 9 、S y l 2 2 0和S y l 2

3、 2 1 抗腫瘤活性、體內體外的多藥耐藥逆轉作用、誘導黑色素瘤細胞分化及抑制血管生成等作用進行了研究，并對S y l 2 2 0 多藥耐藥逆轉作用的可能機制進行了多方面探討。1 ．肺腺癌A 5 4 9 紫杉醇耐藥細胞株建立體外建立多藥耐藥細胞系是研究腫瘤細胞產生多藥耐藥機制的重要手段，也是篩選新型而』藥逆轉劑的工具和方法。經過1 5 個月逐步增加劑量的藥物誘導和克隆篩選，建立了能夠在含2 ×1 0 墻m o l ／L 紫杉醇培

4、養(yǎng)液中穩(wěn)定傳代的人N s c L c ——肺腺癌A 5 4 9 細胞株的M D R 亞株——A 5 4 9 廠r a ) 【0 1 。A 5 4 9 ／T a x o l 對抗微管類、葸環(huán)類、鬼臼毒素類以及喜樹堿類等抗腫瘤藥物具有交叉耐藥性，表現(xiàn)為典型的M D R 表型。經典的耐藥逆轉劑V e r a p a m i l 能夠逆轉其對T a x o l 的耐藥性。T a x i n i n e 及衍生物S y l 2 2 0 ( 為正在

5、研究開發(fā)的耐藥逆轉劑，見第二部分) 亦能部分恢復A 5 4 9 ／T a x o l 對T a x o l 的敏感性。與親代A 5 4 9 細胞株比較，A 5 4 9 ／T a x o l 細胞形態(tài)學上并無明顯改變，細胞增殖速度相對變慢，生長曲線表現(xiàn)為達峰時間滯后，峰值稍低。克隆原形成實驗也表明A 5 4 9 ／T a x o l 細胞增殖潛力比親代A 5 4 9 細胞稍差，集落形成數(shù)分別為5 6 ，0 0 ±9 ．9 0 ／