基于高異黃酮的靶向淀粉樣蛋白AD分子探針的研究.pdf

1、阿爾茨海默病(AD)是一種以進行性記憶損害和認知障礙為特征的常見老年性神經(jīng)退行性疾病。β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque,SP)和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT),是阿爾茨海默病的兩大典型病理學特征。其中β-淀粉樣蛋白在AD的病程發(fā)展過程中起到十分關(guān)鍵的作用。因此,發(fā)展靶向β-淀粉樣蛋白的小分子探針,結(jié)合現(xiàn)代影像技術(shù),可非侵入性的對AD患者進

2、行早期診斷,具有非常重要意義。
　　(1)本論文利用天然產(chǎn)物的優(yōu)勢,以黃酮類化合物為出發(fā)點,基于靶點蛋白,利用計算機輔助設計,并參閱相關(guān)文獻,綜合進行結(jié)構(gòu)篩選,確定探針的骨架結(jié)構(gòu)為高異黃酮類化合物。
　　(2)確定目標化合物的合成路線,在優(yōu)化的實驗條件下對目標化合物3a-3l進行合成,并用IR、1H-NMR、13C-NMR對目標化合物進行結(jié)構(gòu)表征。
　　(3)通過受體的放射配基結(jié)合分析(RBA)實驗,篩選出一些與靶點蛋

3、白結(jié)合活性較高的小分子化合物,其中,以化合物3d(R2=NMe2)和化合物3a(R2=OCH3)的結(jié)合力最好,Ki分別為9.10±1.11nM、9.98±0.81nM。AD腦組織切片熒光染色實驗表明化合物3d與老年斑結(jié)合良好。構(gòu)效關(guān)系研究表明配體與受體蛋白的結(jié)合作用受到氫鍵、π-π作用及空間位阻的影響。
　　(4)通過相應的三丁基錫前體衍生物放射性碘標記得到化合物3n;然后進行小鼠的在體分布實驗,考察了3n在主要臟器不同時間的分布