抗癌活性先導化合物噻唑烷酮的結構優(yōu)化與生物篩選.pdf

1、組合化學發(fā)展到今天，其平行合成、分析和純化技術都得到了較大的提高，伴隨著高通量篩選技術的不斷發(fā)展，組合化學在一些先導化合物的開發(fā)和優(yōu)化過程中有著廣泛的應用。本課題目的在于優(yōu)化之前開發(fā)新型的抗腫瘤藥物，這種藥物能同時殺死對藥物敏感的肺癌細胞H460及多藥耐藥性的肺癌細胞H460/TaxR，而且對人正常成纖維細胞(NHFB)不顯毒性。通過對這種藥物的優(yōu)化，提高其水溶性和滲透性，進而提高他們的抗癌活性。
　　 肺癌是世界上死亡率最高的

2、癌癥之一，超過80％的肺癌為非小細胞肺(NSCLC)。但肺癌治療的瓶頸并非人們沒有發(fā)現(xiàn)能殺死癌細胞的藥物，而是很少發(fā)現(xiàn)在能殺死癌細胞的同時對正常細胞無毒性作用的藥物。另一方面，肺癌治療失敗的原因往往是因為高劑量給藥產(chǎn)生的多藥耐藥性(MDR)。因此劑量引發(fā)的毒性和耐藥性的產(chǎn)生是癌癥治療失敗的兩個主要原因。MDR可由多種機制產(chǎn)生，其一為與耐藥相關的一些藥物轉運蛋白的高表達。在MDR中起主要作用而且研究最為深入的是MDR/P-gp高表達。因此

3、我們急需研發(fā)新一類非P-gp底物的抗癌藥物，這類藥物在能同時殺死藥物敏感和多藥耐藥性癌細胞的同時對正常細胞不表現(xiàn)毒性。
　　 前期的細胞實驗篩選得到一些噻唑烷酮類化合物，這些化合物能夠殺死對紫杉醇敏感和已產(chǎn)生耐藥性的NSCLC細胞H460和H460/TaxR，同時對作為對照的NHFB無明顯毒性。但是較低的溶解度影響了他們的細胞活性，在DMSO中的溶解度低于0.1μg/ml。本論文以前期設計合成的噻唑烷酮庫為基礎，利用所發(fā)現(xiàn)的構效