基于受體結構的虛擬篩選在先導化合物發(fā)現中的應用.pdf

1、基于受體結構的虛擬篩選(分子對接)在新型先導化合物的發(fā)現中具有重要意義。為了提高配體結合自由能計算的精度,我們在前人工作的基礎上系統研究了基于經典物理學原理的MM-PB/SA方法。本論文主要包括以下幾個方面:
　　1.我們發(fā)現在MM-PB/SA方法中存在“溶劑真空”等問題,通過固定外殼層溶劑分子和多次平衡補水可以顯著提高其預測能力,并且在不同類型的藥物靶標上都具有良好的適用性。
　　2.為了將這種能夠更精確計算結合能的方法用

2、于尋找先導化合物的實踐工作中,我們按照兼顧效率和準確性的原則,發(fā)展了一套逐級虛擬篩選的策略,并以傳統抗癌靶點——微管蛋白作為研究對象來檢驗該策略的實用性。針對秋水仙素結合位點,逐級虛擬篩選方法從超過100000個不同的類藥性分子中產生了63個候選化合物,我們從中挑選出9個結構相似、預測作用模式相同的化合物進行實驗驗證,5個分子被確認為陽性化合物,進一步的構效關系研究驗證了計算預測的作用模式。同時,先導化合物在細胞水平上有抑制腫瘤細胞增殖

3、的能力,并且證明能作用于秋水仙素位點。
　　3.我們進一步發(fā)展了組合虛擬篩選的方法來尋找多靶標配體分子,以BCR-ABL融合蛋白作為研究對象,針對ATP結合位點尋找能夠同時抑制野生型和耐藥型(T315I突變)的ABL激酶抑制劑。從組合虛擬篩選自動產生的18個共有噻吩母核結構的化合物中,我們挑選出9個作用模式相同的候選分子進行實驗驗證,3個化合物被證明有明顯的雙抑制活性。和正常的Ba/F3細胞系相比,先導化合物能夠顯著抑制ABL(野