大鼠壓力超負荷誘導的心肌肥厚和射血分數正常心衰中甲羥戊酸途徑相關酶的研究.pdf

1、第一部分大鼠壓力超負荷誘導的心肌肥厚和射血分數正常心衰模型的建立
　　研究背景:
　　射血分數正常心衰(HFpEF)是左室收縮功能正常而舒張功能障礙的一個臨床綜合癥，其占心衰總人數40％左右。HFpEF發(fā)病率和死亡率逐年增高，且無有效的治療措施，其預后極差。HFpEF主要危險因素包括:高血壓、糖尿病、肥胖和年齡。左室舒張功能障礙尤其多見于高血壓病人，一半以上的高血壓病人有左室舒張功能障礙。到目前為止，HFpEF具體發(fā)病機制尚

2、不完全清楚，對其進一步研究將有助于改善其預后。
　　目的:
　　通過對大鼠腹主動脈縮窄建立壓力超負荷誘導的左室肥厚和射血分數正常心衰模型。
　　方法:
　　(1)腹主動脈縮窄建立壓力超負荷模型（AAC）及假手術模型（sham）。
　　(2)術后3、5、8和14周心臟超聲及頸動脈插管測心功能和血流動力學。
　　(3)酶免疫試驗(EIA)檢測血漿BNP水平。
　　(4)HE及Masson染色等組織學

3、分析法檢測左室及腹主動脈肥厚。
　　結果:
　　(1)術后3、5、8和14周，AAC組血壓較sham組明顯升高，具有統(tǒng)計學意義。
　　(2)術后3、5、8和14周，AAC組左室及縮窄近端腹主動脈組織肥厚明顯，較sham組有統(tǒng)計學意義。
　　(3)術后3、5、8和14周，AAC組血漿BNP較sham組明顯升高，有統(tǒng)計學差異。
　　(4)術后3和5周，主要表現為左室肥厚，隨著縮窄時間延長，術后8和14周，AAC

4、組出現左室舒張功能障礙，而收縮功能未發(fā)生明顯改變。
　　結論:
　　大鼠腹主動脈縮窄后血壓明顯升高，誘導出左室和縮窄近端腹主動脈肥厚。同時，隨著縮窄時間的延長，大鼠出現左室舒張功能障礙。
　　第二部分大鼠壓力超負荷誘導的左室肥厚和射血分數正常心衰中甲羥戊酸途徑相關酶表達變化
　　研究背景:
　　射血分數正常心衰（HFpEF）是以左室舒張功能障礙為主要表現的心力衰竭，其發(fā)病率和死亡率極高。目前對HFpEF無有

5、效的治療措施，其預后極差。部分臨床研究發(fā)現，他汀類藥物對改善HFpEF預后有一定的幫助。他汀類藥物是甲羥戊酸途徑限速酶（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶）的抑制劑。甲羥戊酸途徑在細胞代謝過程中發(fā)揮著重要的作用，其異常會導致諸多疾病，包括心血管疾病。在高血壓病人中，一半以上的病人有左室舒張功能障礙。而壓力超負荷誘導的左室肥厚和射血分數正常心衰中甲羥戊酸途徑相關酶表達尚不清楚。
　　目的:
　　探索大鼠壓力超負荷誘導的左室肥

6、厚和射血分數正常心衰中甲羥戊酸途徑相關酶表達變化及其與心血管重構的關系。
　　方法:
　　利用第一部分建立的大鼠壓力超負荷誘導的左室肥厚和射血分數正常心衰模型來探索左室、腹主動脈及肝臟組織中甲羥戊酸途徑相關酶及下游小G蛋白表達變化，具體包括:HMG-CoA還原酶（HMGR）、法尼基焦磷酸合酶(FDPS)、角鯊烯合成酶(SQS)、法尼基轉移酶α亞基(FNTA)、法尼基轉移酶β亞基(FNTB)、牻牛兒牻牛兒基轉移酶(GGTase

7、-Ⅰ)、細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)、磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶（P-ERK1/2）、Ras和RhoA。同時用G-LISA法檢測左室和腹主動脈組織Ras、RhoA、Cdc42和Racl活性。
　　結果:
　　術后3、5、8和14周，與假手術組(sham)比較，腹主動脈縮窄組(AAC)左室組織中，HMGR、FDPS、FNTA、FNTB和P-ERK1/2蛋白表達明顯增高，而GGTase-Ⅰ蛋白僅在術后14周增高;AAC組縮窄

8、近端腹主動脈組織FDPS、FNTA和FNTB蛋白表達在各時間段均明顯增高，而縮窄遠端腹主動脈組織GGTase-Ⅰ蛋白表達較sham組及縮窄近端腹主動脈組織均降低，P-ERK1/2蛋白表達在AAC組縮窄血管兩端較sham組均明顯增高。肝臟組織各蛋白表達均未發(fā)生改變。
　　術后3、5、8和14周，AAC組左室組織Ras活性較sham組均明顯增強，RhoA活性僅在14周增強。術后3、5、8和14周，AAC組縮窄兩端血管Ras活性較sha