SCLC外周血免疫相關(guān)細(xì)胞因子與療效和預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、【目的】對(duì)SCLC患者外周血中免疫細(xì)胞因子IL-2, IL-6,TGF-β1,HIF-1,PD-1, PD-L1,CTLA-4在治療前,以及治療的第1-7周期的動(dòng)態(tài)表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),從外周血細(xì)胞因子水平明確腫瘤患者全身免疫狀況;并對(duì)各周期化療前因子的動(dòng)態(tài)表達(dá)進(jìn)行分析,觀察小細(xì)胞肺癌患者隨病程發(fā)展細(xì)胞因子的變化趨勢(shì),了解因子濃度的動(dòng)態(tài)變化與療效的關(guān)系,力圖在7個(gè)腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子中發(fā)現(xiàn)與療效相關(guān)的免疫因子,找到可以有效預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)及預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)

2、發(fā)的指標(biāo),為制定更有效的抗復(fù)發(fā)治療方式、方案提供理論支持。另外,我們還對(duì)以上入組病人進(jìn)行隨訪,篩選預(yù)后相關(guān)指標(biāo),以明確需要積極采用合理方法干預(yù)治療的高危人群。通過(guò)本研究將患者免疫狀態(tài)與治療療效聯(lián)系起來(lái),為免疫治療與化療的結(jié)合尋找最佳切入點(diǎn),并對(duì)治療決策的制定提供依據(jù)。
　　【方法】第一部分:收集43例ED/LD期SCLC患者外周血,利用ELISA方法檢測(cè)該組患者外周血中IL-2, IL-6,TGF-β1,HIF-1α,PD-1,P

3、D-L1,CTLA-4,7個(gè)細(xì)胞免疫因子在治療前,以及治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)表達(dá)水平,研究7個(gè)因子分別在不同評(píng)價(jià)時(shí)期,不同療效組里,不同時(shí)間點(diǎn)上的濃度差異。研究每個(gè)因子在不同療效組之間動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)的差異,動(dòng)態(tài)變化時(shí)間點(diǎn)為第1-7化療周期,以探討外周血微環(huán)境中腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)變化與小細(xì)胞肺癌療效的關(guān)系,尋找能夠預(yù)測(cè)療效的免疫因子及時(shí)間點(diǎn)。第二部分:對(duì)以上入組病人進(jìn)行隨訪,篩選預(yù)后相關(guān)指標(biāo),探討IL-2, IL-6,TGF-β1,HIF-

4、1α,PD-1,PD-L1,CTLA-4在第1-7化療周期中每一周期的表達(dá)與SCLC患者預(yù)后的關(guān)系。
　　【結(jié)果】本研究初步探討了免疫因子表達(dá)與近期療效的關(guān)系。我們探討了7個(gè)細(xì)胞因子在分別在化療2、4、6周期評(píng)價(jià)時(shí),PR、PD、SD三組之間的細(xì)胞因子表達(dá)濃度的差異。結(jié)果顯示:2周期評(píng)價(jià)時(shí)細(xì)胞因子HIF1α、TGF-β1、PDL1、CTLA-4均表現(xiàn)出SD>PR>PD的濃度差異,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。4周期、6周期評(píng)價(jià)時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5、r>　　在不同療效組,免疫因子隨著病程進(jìn)展的變化趨勢(shì)的研究中,結(jié)果發(fā)現(xiàn):細(xì)胞因子PD-1,CTLA-4在4周期評(píng)價(jià)后,6周期評(píng)價(jià)前發(fā)生了有意義的變化趨勢(shì),6周期評(píng)價(jià)仍有效(2cPRSD,6cSD)組抑制因子濃度繼續(xù)降低,而6周期評(píng)價(jià)開(kāi)始進(jìn)展(2cPRSD,6cPD)組濃度繼續(xù)上升。變化趨勢(shì)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,PD-1(P=0.006),CTLA-4(P=0.009)兩組患者濃度變化趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用同樣的研究方法,細(xì)胞因子HIF、P

6、D-L1會(huì)在更早的時(shí)間點(diǎn)上預(yù)測(cè)療效,結(jié)果顯示:HIF1α、PD-L1的6周期評(píng)價(jià)仍有效(2cPRSD,6cSD)組在2周期評(píng)價(jià)后濃度逐漸回升,在第4周期評(píng)價(jià)后逐漸下降,而6周期評(píng)價(jià)開(kāi)始進(jìn)展(2cPRSD,6cPD)組,確在2周期評(píng)價(jià)后表達(dá)濃度沒(méi)有回升,而是進(jìn)一步下降,在4周期評(píng)價(jià)后快速上升。HIF1α(P=0.017),PD-L1(P=0.009)兩組變化趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　SCLC外周血免疫微環(huán)境相關(guān)細(xì)胞因子與生存關(guān)系研究中

7、,SCLC患者治療之初,HIF1α、CTLA-4濃度高于正常人,PD-1低于正常人,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著;IL-2、TGFβ的濃度高于正常人趨勢(shì),IL-6、PD-L1低于正常人趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IL-6,TGFβ本研究中在吸煙者中表達(dá)增高。第5周期TGF-β1、ED/LD分期與PFS負(fù)相關(guān),是小細(xì)胞肺癌PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。7個(gè)因子間兩兩高度正相關(guān)。
　　【結(jié)論】SCLC患者外周血中存在細(xì)胞因子的異常表達(dá),TGF-β1、HIF-1α

8、、CTLA-4等免疫抑制因子在SCLC患者外周血中高表達(dá),表明SCLC患者全身免疫處于復(fù)雜的免疫抑制狀態(tài)。HIF1α、TGFβ、PDL1、CTLA-4四個(gè)抑制性細(xì)胞因子表達(dá)的濃度差異與早期療效相關(guān),2周期評(píng)價(jià)時(shí)均表現(xiàn)出SD>PR>PD的濃度差異,療效SD組濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常值,療效PD組濃度接近或低于正常值,而療效PR者,濃度介于兩者之間。
　　在不同療效組各因子動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)的研究中,PD-1、CTLA-4、HIF1α、PD-L1對(duì)

9、于第6周期療效具有預(yù)側(cè)價(jià)值。因子表達(dá)濃度在影像學(xué)診斷為進(jìn)展之前,就可能出現(xiàn)濃度逐漸增高趨勢(shì)。尤其HIF1α、PD-L1可能會(huì)早于影像學(xué)診斷,可能具有療效預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　SCLC患者外周血免疫微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)。第5周期TGF-β1在外周血中的表達(dá)水平及ED/LD分期,是小細(xì)胞肺癌PFS的預(yù)后因素。通過(guò)檢測(cè)小細(xì)胞肺癌外周血中IL-2、IL-6、TGF-β1、HIF-1α、PD-1、PD-L1、CTLA-4的表達(dá)水平,評(píng)估外周血免