NO合成通路相關基因多態(tài)性與中國漢族人群腦卒中發(fā)病風險的關系.pdf

1、目的: NO是由一氧化氮合酶(Nitric Oxide synthase，NOS) 催化左旋精氨酸(L-arginine)而生成的，而輔酶BH4對NOS催化活性發(fā)揮具有重要作用。此外NOS上的電子傳遞子(如NADPH)也影響NO的生物合成，它們通過輔助NOS從而間接調控NO的生成量。此外，BH4和NADPH同時也影響著超氧陰離子的生成。我們知道一氧化氮分子(NO)已經被普遍認為是心血管疾病重要的調節(jié)因子，至今已經有大量文獻相繼報道過一些

2、影響NO生成或代謝的相關基因與心血管疾病之間的關聯。本研究首次系統地通過檢測中國人群中影響NO通路中相關關鍵基因多態(tài)性分析其在非腦卒中人群及腦卒中人群的分布規(guī)律，了解影響NO通路中相關關鍵基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)病風險的相關性，為腦卒中高危人群的篩選和防治提供理論依據。
　　 方法：采集557例無血緣關系的健康漢族人，558例腦卒中病人(410例大面積腦梗死病人及148例腔隙性腦梗死病人)外周靜脈血白細胞；提取基因組DNA；按照性別

3、和年齡進行病例-對照研究，所有病例均由湖北多家醫(yī)療單位在三年內連續(xù)收集，均經頭部計算機X線斷層攝影術(CT)或磁共振顯像(MRI)確診，同時收集與之性別年齡相匹配的非卒中對照組。我們根據相關文獻及NCBI SNP database從NO代謝通路相關基因中挑選了6個有意義的單核苷酸多態(tài)性位點(SNP)，并使用TaqMan 探針分型的方法對腦卒中患者和健康對照組中這6個多態(tài)性位點進行基因分型。對參與者已知的心腦血管危險因素評估，采用非條件多

4、元Logistic回歸方法校正傳統危險因素對缺血性腦卒中的影響，評價該6個位點是否與腦卒中的發(fā)病危險存在相關性。
　　 結果：
　　 1.GCH1基因內含子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性位點(SNP)rs841顯性模式與缺血性腦卒中獨立相關聯(GT+TTvsGG，OR 1.6595％CI 1.24-2.21，P=0.0006)；
　　 2.CYBA內含子區(qū)的SNP位點 rs1049255的隱形模式與缺血性腦卒中獨立相關聯(T

5、TvsCC+TC，OR 0.66 95％CI 0.45-0.97，P=0.034)；
　　 3.而對缺血性腦卒中進一步分層分析結果發(fā)現，只有GCH1基因SNP rs841位點的顯性模式與大面積腦梗死獨立相關聯(GT+TTvsGG，OR 1.61，95％CI 1.17-2.21，P=0.003)；
　　 4.iNOS基因SNP rs2297518(錯義突變，L608S)位點和GCH1基因SNP rs841位點的顯性模式以及

6、CYBA基因SNP rs1049255位點與腔隙性腦梗死獨立相關聯(AA+AGvsGG，OR 1.63 95％CI 1.04-2.56，P=0.032；GT+TTvsGG,OR 1.84，95[％]CI 1.19-2.87，P=0.005；TTvsCC+TC，OR 0.56，95[％]CI 0.32-1.01，P=0.046)；
　　 5.同時攜帶rs1049255的基因型CC+TC，rs841基因型GT+TT的個體比攜帶任意單

7、個基因型具有更高患腦卒中的風險(OR=1.73，95％CI:1.27–2.35；P<0.0001)；
　　 結論：
　　 1.我國漢族人攜帶GCH1基因多態(tài)性位點rs841基因型GT/TT和CYBA的基因多態(tài)性位點rs1049255基因型CC/TC患缺血性腦梗死風險增高，是缺血性腦卒中的獨立危險因子；
　　 2.進一步分層后發(fā)現我國漢族人攜帶iNOS基因多態(tài)性位點rs2297518基因型AA/AG和GCH1基因多