TIM-4基因多態(tài)性與中國漢族人群哮喘的相關性研究.pdf

1、支氣管哮喘是由多種炎癥細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞）及細胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，以Th1/Th2平衡失調(diào)為主要特征。一般認為哮喘屬于Th2型免疫反應，存在向Th2細胞的免疫偏離。功能上與細胞的誘導及分化相關的基因可能通過影響細胞的誘導與分化進而引發(fā)或者促進了Th1/Th2平衡失調(diào)節(jié)并在哮喘發(fā)生中發(fā)揮作用，因此這一類基因是很重要的哮喘候選基因。 最近的研究發(fā)現(xiàn)人類TIM（T cell immunoglobul

2、in domain and mucin domain）家族成員可能在CD4+T細胞的分化與增殖中起作用，是一類可以影響Th1/Th2．平衡的基因。2001年，McIntire在對轉基因小鼠哮喘易感基因的研究過程中發(fā)現(xiàn)一個可以調(diào)節(jié)T細胞與氣道反應性的基因座位Tapr（T cell and Airway phenotype Regulator）并在這一基因座位上克隆到了一個新的小鼠基因家族即Tim基因家族，進而發(fā)現(xiàn)Tim—1與Tim—3基因

3、多態(tài)位點與小鼠氣道高反應性高度相關。TIM基因家族編碼一類T細胞表面具有共同基序的Ⅰ型跨膜糖蛋白，基本結構包括信號肽、免疫球蛋翻區(qū)、粘蛋白區(qū)、跨膜區(qū)和帶有磷酸化位點的胞內(nèi)區(qū)。人類的同源基因TIM基因家族位于被多次證明與支氣管哮喘連鎖的5q33．2區(qū)域，包括三個成員TIM—1，TIM—3和TIM—4，功能上均可能與Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)有關。自TIM基因家族發(fā)現(xiàn)以來，對該基因家族成員在不同人群中與哮喘進行的相關性研究成為熱點。我們的前期研

4、究結果表明位于TIM—1基因上游調(diào)控區(qū)域的一個功能性SNP與漢族人群哮喘具有相關性，TIM—4作為TIM—1的一個天然醚體，而且TIM—1與TIM—4的相互作用在T細胞的增殖中具有重要的作用，那么TIM—4是否在哮喘的發(fā)生中也具有作用呢？對此，我們利用病例對照關聯(lián)分析進行了研究。 利用HapMap數(shù)據(jù)庫，我們從TIM—4基因內(nèi)選擇了3個罕見等位基因頻率（Mino allele frequency，MAF）較高的SNP位點，分別是

5、位于啟動子區(qū)域的rs6882076 A/G，位于內(nèi)含子1的rs12658558 G/A，以及位于內(nèi)含子2的rs4704727 G/T，選擇rs6882076的依據(jù)是該位點有可能通過影響轉錄因子的結合而影響基因的表達水平，從而在疾病的發(fā)生中發(fā)揮作用；選擇后兩個SNP的依據(jù)是因為根據(jù)HapMap中HCB的數(shù)據(jù)，這兩個SNP均為標簽SNP，各自代表著一個不同的連鎖不平衡板塊（Linkage equilibrium block）。利用PCR—R

6、FLP方法在山東收集的年齡與性別匹配的551例哮喘病人和549例正常對照中進行了分型。經(jīng)過統(tǒng)計學分析，三個位點在患者組與對照組均符合Hardy—Weinberg平衡，rs4704727位點和rs6882076位點的基因型、等位基因頻率分布在哮喘組及對照組之間均有統(tǒng)計學差異，（P=0．005，OR=1．43395% CI1．11—1．84），（P=0．009，OR=1．3595% CI1．07—1．69）。rs12658558位點在患者與

7、對照組的基因型和等位基因頻率分布沒有統(tǒng)計學差異（P=0．87）。 連鎖不平衡結果表明，rs4704727位點和rs6882076位點兩者之間的r2為0．12，處于非常弱的連鎖不平衡狀態(tài)，表明這兩個位點很可能在哮喘的發(fā)生中具有獨立的效應。 以上結果表明，TIM—4基因在漢族人群的哮喘發(fā)生中具有一定的作用，是漢族人群哮喘的一個易感基因，但有待于在其他人群中進行進一步的驗證。此外，還需要對這兩個位點進行的功能分析來鑒定它們在哮