HIVgp120對心肌的變力效應(yīng)及其信號(hào)通路.pdf

1、近年來艾滋病(AIDS)診療技術(shù)的進(jìn)步，延長了AIDS病人的生存期，HIV感染引起的其它并發(fā)癥如HIV性癡呆、HIV性心肌病等也逐漸增多。HIV性心肌病是HIV感染常見的并發(fā)癥，導(dǎo)致AIDS病人病情惡化，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，可能與HIV病毒蛋白對心臟的直接作用有關(guān)。HlVgp120是HIV的表面蛋白，介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。逐漸增多的證據(jù)表明，HIVgp120在HIV性癡呆、HIV性心肌病中起重要的病理作用。本研究觀察HIVgp120對離

2、體成年大鼠心室肌細(xì)胞(ARVM)和大鼠在體心臟的影響，并分析其信號(hào)通路，以便為HIV及其它心肌病的防治提供新思路。 離體實(shí)驗(yàn)表明，HIVgp120(1μg/ml)持續(xù)灌流對ARVM有雙相變力效應(yīng)：初始5-20min呈正性變力效應(yīng)，伴[Ca<'2+>]<,1>升高：隨后至少持續(xù)2h的負(fù)性變力效應(yīng)，不伴[Ca<'2+>]。下降，可被p38MAPK抑制劑SB203580逆轉(zhuǎn)。Western Blot顯示，HIVgp120處理的ARVM

3、，p38MAPK上游MKK3/6、p38MAPK本身及其下游MAPKAPK2、ATF2被磷酸化，肌鈣蛋白Ⅰ亞單位(troponinⅠ)也被磷酸化。SB203580對HIVgp120引起的MKK3/6、p38MAPK磷酸化無影響，但可抑制MAPKAPK2、ATF2、troponinⅠ磷酸化；HIVgp120可引起ARVM中Ca<'2+>非依賴的磷脂酶(iPLA<,2>)激活，時(shí)間過程與其負(fù)性變力效應(yīng)相一致。SB203580和iPLA<,2

4、>抑制劑bromoenol lactone(BEL)都可阻斷HIVgp120激活iPLA<,2>。BEL不影響HIVgp120對ARVM中p38MAPK及其下游底物MAPKAPK2、ATF-2的磷酸化，但可抑制HIVgp120對ARVM中troponin Ⅰ磷酸化，也可逆轉(zhuǎn)HIVgp120對AVRM的負(fù)性變力效應(yīng)。 清醒大鼠在體心臟血流動(dòng)力學(xué)每日監(jiān)測顯示，單劑靜脈注射HIVgp120(50 μg/kg)48小時(shí)，心臟對異丙腎上腺

5、素的舒張反應(yīng)減弱(LVP-dp/dt<,min>的增加減少)，3天后收縮舒張功能(LVP+dp/dt<,min>、-dp/dt<,min>)均下降，至少持續(xù)12天；而對照組大鼠心臟收縮舒張功能維持穩(wěn)定。Western blot顯示，靜脈注射HIVgp120 48小時(shí)的大鼠心室肌細(xì)胞p38MAPK磷酸化。 上述結(jié)果表明，HIVgp120激活心肌細(xì)胞中p38MAPK-iPLA<,2>-troponin Ⅰ信號(hào)通路，引起心肌功能不全；