阿爾茨海默?。篈β自身抗體的免疫特性和臨床價值.pdf

1、研究背景： 淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積是阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機制中最早和最重要的步驟。Aβ免疫治療是目前最有應用前景的選擇之一，但第一次的人類Aβ疫苗臨床II期試驗因為5％的患者出現非特異性腦脊髓膜炎而被迫終止?？笰β抗體被發(fā)現可自然地存在于人血漿或Aβ疫苗注射治療后，但是這些抗體的免疫特性和臨床價值尚不十分明確。 研究目的： 為了進一步明確自身抗Aβ抗體的免疫特性，了解其在自然衰老和AD自然病程中的發(fā)生規(guī)律，

2、以及對AD患者各種臨床參數和外周血Aβ變量的影響，同時探討其可能機制以及對AD發(fā)病機制中的啟示。 研究方法： 采用轉基因動物模型(Tg2576小鼠)和一種特異性組織淀粉樣斑塊免疫活性(TAPIR)檢測方法對113例臨床診斷的AD患者(AD組)和205例年齡從1～91歲的正常健康對照(tNC組，其中包括155例與AD組年齡匹配的aNC組)的血漿進行了研究，隨后TAPIR陽性和陰性血漿與人工合成的Aβ40和Aβ42以及AD患

3、者大腦蟻酸抽提的可溶性Aβ顆粒(FAβ)進行了免疫沉降(IP)和westernblot分析，最后通過一種雙抗體夾心的ELISA檢測了上述所有研究對象的血漿Aβ40和Aβ42水平。 結果： (1)TAPIR陽性血漿能夠清晰地識別T2576小鼠腦組織切片中的SP核心； (2)在與Aβs的免疫沉降過程中自身抗Aβ抗體表現出更強的與Aβ40(而不是Aβ42)親和力和更強的與Aβ單體的親和力； (3)AD組、aNC

4、組和tNC組的TAPIR陽性率分別為45.1％、41.3％和35.6％，AD組和aNC組的陽性率比較無顯著性差異(P=0.09)； (4)自身抗Aβ抗體的出現開始于兒童期，廣泛存在于自然衰老過程中的各個年齡段，呈現一種“U”型年齡相關性變化； (5)TAPIR結果與AD患者各種臨床參數之間缺乏具有統計學意義的關聯； (6)亞組分析發(fā)現，不同的TAPIR結果之間血漿的Aβ40和Aβ42水平以及Aβ40/Aβ42比值

5、無顯著性差異； (7)血漿的Aβ變量在自然衰老過程呈現出一種年齡相關性變化，與aNC組比較，AD患者血漿Aβ40水平上調伴隨著Aβ42水平下調，并產生一個具有輔助診斷價值的截斷值(15.9)。 結論： (1)自身抗Aβ抗體頻繁，但無顯著性差異地出現于AD患者和健康人群，因而難以成為AD臨床診斷生物學標志物，但對于未來的AD免疫治療研究有著重要的啟示。 (2)自然發(fā)生的自身抗Aβ抗體的免疫親和力明顯偏向于A