5-氟尿嘧啶半乳糖衍生物的設(shè)計合成及其抗腫瘤活性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、背景:
  惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康和生活質(zhì)量的常見病和多發(fā)病,是一個全球性的重大公共健康難題,其發(fā)病率還在不斷增加。根據(jù)GLOBOCAN2008的估計,2008年全世界大約有1270萬人患有惡性腫瘤,約有760萬人死于惡性腫瘤。我國每年有150萬腫瘤新發(fā)病例,死亡人數(shù)近80萬人。雖然目前不乏各種惡性腫瘤的治療方法和手段,但是大多數(shù)惡性腫瘤的治愈率仍然很低,而且復(fù)發(fā)率非常高。因此,腫瘤的治療引起社會極大的關(guān)注。
  細

2、胞毒性抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶(5-FU),作為胸苷酸合成酶(TS)抑制劑,已在臨床應(yīng)用了半個多世紀(jì),治療效果確切,已成為實體腫瘤的一種首選藥物。5-氟尿嘧啶口服生物利用度低,需要靜脈注射給藥,藥物代謝個體差異大;而且選擇性低,毒副作用強,對消化道粘膜、骨髓等具有明顯的抑制作用,可引起骨髓抑制,粘膜炎,腹瀉,脫發(fā),肝腎損害。因此,尋找靶向性更強,更加高效低毒的5-氟尿嘧啶衍生物,成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。
  半乳糖廣泛存在于人體內(nèi)

3、,能被具有糖識別結(jié)構(gòu)域(CRD)的半乳糖凝集素(galectin)和去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)特異性地識別和結(jié)合,是一種潛在的靶向治療載體。研究發(fā)現(xiàn),半乳糖凝集素與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在密切的關(guān)系,其中g(shù)alectin-3在結(jié)腸癌細胞高表達,可能參與結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程,被認為是一種腫瘤預(yù)警分子。ASGP-R是一種跨膜蛋白,主要存在于肝細胞的細胞膜表面,能與含有半乳糖殘基的分子結(jié)合,并將其轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)溶酶體,其本身又能循環(huán)

4、利用進行分子轉(zhuǎn)運。ASGP-R具有一定的組織選擇性,可以作為一種潛在的治療靶點。通過連接半乳糖小分子修飾抗腫瘤藥物,進而提高抗腫瘤藥物靶向作用的研究手段,正日益被人們所關(guān)注。
  目的:
  以半乳糖凝集素和去唾液酸糖蛋白受體為靶點,將半乳糖與5-氟尿嘧啶連接,設(shè)計合成一系列具有半乳糖殘基的5-氟尿嘧啶衍生物,將5-氟尿嘧啶衍生物靶向遞入腫瘤組織,以期提高其療效,降低不良反應(yīng)。
  方法:
  1.以5-氟尿嘧啶

5、結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),用六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl),將5-氟尿嘧啶2,4位的羰基硅烷化。在無水四氯化錫催化劑的作用下,將全乙?;陌肴樘桥c羰基硅烷醚化的5-氟尿嘧啶的1位N結(jié)合,最后在氨甲醇溶液中脫去乙?;?,制備目標(biāo)產(chǎn)物——1-半乳吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。采用質(zhì)譜(MS)、核磁共振氫譜(1HNMR)和核磁共振碳譜(13CNMR)對其結(jié)構(gòu)進行表征。
  2.通過三步反應(yīng),在5-氟尿嘧啶C2位的羰基引入芐基,得到中間

6、體2-芐氧基-5-氟-4(3H)-嘧啶酮。由于空間位阻作用,中間體N3位較N1位更易被進攻,反應(yīng)更易進行。在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨的作用下,1位溴取代的全乙酰化半乳糖與2-芐氧基-5-氟-4(3H)-嘧啶酮發(fā)生反應(yīng),在中間體N3位引入乙?;揎棻Wo的半乳糖基。最后用氨甲醇溶液脫乙?;?,再在鈀碳催化下脫芐基;或先在鈀碳催化下脫芐基,再在氨甲醇溶液中脫去乙?;?,制備目標(biāo)產(chǎn)物——3-半乳吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。采用質(zhì)譜(MS)、核磁共振氫

7、譜(1HNMR)和核磁共振碳譜(13CNMR)對其結(jié)構(gòu)進行表征。
  3.通過MTT比色分析法觀察、比較5-氟尿嘧啶半乳糖衍生物與5-氟尿嘧啶對人肝癌細胞(HepG2)、人結(jié)腸癌細胞(SW-620、HT-29、LoVo、SW-1116)及正常人腸上皮細胞(HIEC)的生長抑制作用及差異。觀察5-氟尿嘧啶半乳糖衍生物的抗腫瘤活性,比較5-氟尿嘧啶半乳糖衍生物與5-氟尿嘧啶對正常細胞的生長抑制作用,探討5-氟尿嘧啶半乳糖衍生物對腫瘤細

8、胞的靶向特性。
  結(jié)果:
  成功地合成了1-半乳吡喃糖基-5-氟尿嘧啶(1C)、1-全乙?;肴檫拎腔?5-氟尿嘧啶(1B)和3-全乙酰化半乳吡喃糖基-5-氟尿嘧啶(2E)。質(zhì)譜(MS)、核磁共振氫譜(1HNMR)和核磁共振碳譜(13CNMR)的結(jié)果確證合成化合物為目標(biāo)產(chǎn)物。體外抗腫瘤實驗結(jié)果表明,2E(0.01μmol?L-1~100μmol?L-1)作用于HepG2、SW-620、HT-29、LoVo、SW-111

9、6和HIEC細胞48h后,對細胞的生長抑制率分別為0.88%~44.3%、0.55%~45.82%、0.87%~81.16%、0.82%~48.64%、8.45%~64.04%和6.59%~54.13%,呈濃度、時間依賴性。結(jié)果顯示,2E具有較好的體外抗腫瘤活性,與5-FU無統(tǒng)計學(xué)差異,對HIEC的抑制作用較5-FU弱。1B和1C在體外抗腫瘤活性實驗中,對大多數(shù)腫瘤細胞并未顯示抗腫瘤活性。
  結(jié)論:
  成功合成了5-氟尿

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