阿司匹林衍生物的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、近年來，癌癥已經(jīng)成為危害公共衛(wèi)生和威脅人類健康的主要疾病之一。并且由于在全球范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率的持續(xù)上升，以及癌癥具有較高致死率等因素，在未來癌癥可能成為人類的第一致死原因。越來越多的研究結(jié)果表明糖胺聚糖與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，糖胺聚糖的結(jié)構(gòu)、數(shù)量以及種類的改變都對腫瘤組織的生長與發(fā)展都有重大的影響。糖胺聚糖由于其連接有不同的基團(tuán)，因而當(dāng)與蛋白相結(jié)合發(fā)生反應(yīng)，能夠產(chǎn)生不同生理效果。目前治療腫瘤的主要方法中化療由于對正常生理組織的傷害極大因而

2、在臨床使用中受到了很大的限制。許多在用的抗癌藥物由于其價格都較為高昂因而不能夠被廣泛使用。因此，開發(fā)一種高效、低毒且價格低廉的抗癌藥物成為了科學(xué)界努力的重要目標(biāo)。
　　阿司匹林作的使用歷史已經(jīng)超過了100年，是人類歷史上最為成功的藥物之一。迄今為止，科學(xué)界針對阿司匹林的研究數(shù)量已經(jīng)非常巨大，并且發(fā)現(xiàn)了其多種臨床用途。但隨著研究的深入，阿司匹林的治療譜仍在不斷擴(kuò)大，新的藥理活性仍然不斷被發(fā)現(xiàn)。近年來，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)阿司匹林及其衍生物在抗

3、腫瘤方向表現(xiàn)出了優(yōu)良的活性，使得對阿司匹林的結(jié)構(gòu)修飾和改造成為人們研發(fā)新型抗腫瘤藥物的新熱點。阿司匹林的抗癌機(jī)制有多種，如抑制環(huán)氧合酶、抑制核轉(zhuǎn)錄因子、激活蛋白酶等。目前已經(jīng)合成的多種阿司匹林的衍生物更是表現(xiàn)出優(yōu)良的抗癌活性。
　　本論文選取阿司匹林為母核，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期獲得具有良好抗癌活性的高效低毒低成本的阿司匹林衍生物。在設(shè)計目標(biāo)化合物時，從阿司匹林自身抗癌活性、對糖胺聚糖合成的抑制以及通過與糖胺聚糖結(jié)合從而改變其生物

4、學(xué)功能，從而發(fā)揮抑制腫瘤組織的生物學(xué)功能。因此，我們所設(shè)計的阿司匹林衍生物保留了母核上的乙?；?，在羧基上通過縮合和取代反應(yīng)連接上不同的陽離子取代基團(tuán)（氨基、胍基、四甲基異硫脲基、異硫脲基）。所得目標(biāo)化合物均通過質(zhì)譜或核磁驗證。
　　我們對所合成的部分化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性檢測，選取了人肺癌細(xì)胞株A549和H1299，所合成的化合物與阿司匹林相比抗癌活性均有較大提高，并且從所得細(xì)胞毒活性實驗數(shù)據(jù)中得到了初步了構(gòu)效關(guān)系。阿司匹林母