新型尿嘧啶衍生物的合成和活性研究.pdf

1、胸苷酸合成酶(Thymidylate Synthase，TS)是一種葉酸依賴型酶，是合成DNA的必需前體物胸腺嘧啶脫氧核苷(dTMP)的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞增殖中起著非常重要的作用。TS在DNA的合成中有重要作用，主要作用是在生物體內(nèi)DNA的“從頭(de novo)合成”過(guò)程中，它催化細(xì)胞內(nèi)尿嘧啶脫氧核糖核苷酸(dUMP)還原甲基化生成胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸(dTMP)，因此抑制TS等同于抑制DNA的生物合成，從而使腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)得到抑

2、制。因此，胸苷酸合成酶是腫瘤化學(xué)治療的熱門靶點(diǎn)，其抑制劑是抗腫瘤藥物研究的重要方向。本文主要進(jìn)行了以下方面的工作：
　　1.化合物aa的合成：化合物aa有兩部分組成，一部分為尿嘧啶衍生物；一部分為喹唑啉環(huán)。通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，設(shè)計(jì)了以下合成路線。以間甲基苯胺和尿嘧啶為原料，經(jīng)過(guò)羥醛縮合、肟化、水解、氧化、閉環(huán)以及溴化等反應(yīng)，合成了抑制劑aa。并且對(duì)各步反應(yīng)中間體進(jìn)行了合成，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1HNMR等方法得到了確證，并測(cè)定了其熔點(diǎn)。

3、
　　2.化合物bb的合成：化合物bb主要是對(duì)喹唑啉環(huán)部分進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，在喹唑啉環(huán)的六位加入了甲基。其合成路線如下：以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)過(guò)磺化、水解、氧化、閉環(huán)、溴化等反應(yīng)，合成了抑制劑bb。該步的主要改進(jìn)是首先對(duì)3，4-二甲基苯胺進(jìn)行磺化引入了磺酸基占位，磺酸基為好的占位基團(tuán)，有“招之即來(lái)，揮之即去”的特點(diǎn)，所以不會(huì)給產(chǎn)物的分離帶來(lái)困難。
　　3.化合物cc的合成：化合物cc同樣是對(duì)喹唑啉環(huán)六位進(jìn)行改造，在六位