羥基脲衍生物的設(shè)計合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、核糖核苷酸還原酶(RR)普遍存在于細(xì)菌、酵母、人細(xì)胞和其它細(xì)胞系統(tǒng)。研究表明RR在細(xì)胞DNA復(fù)制及損傷修復(fù)過程中是提供dNDP的唯一酶類，被稱為DNA生物合成的限速酶。RR在許多惡性腫瘤中高表達，體外研究表明RR的過度擴增與進行性腫瘤的增殖有關(guān)，RR酶因此已被列為化療藥物的重要靶點之一。 RR的抑制劑有很多，但只有羥基脲被用于臨床，也是迄今唯一的RR抑制劑類抗腫瘤藥，它主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)、黑色素瘤、慢粒的加速期

2、和急變期、真性紅細(xì)胞增多癥，另對頭頸部原發(fā)性鱗癌、復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性卵巢癌等亦有一定療效；近年來，發(fā)現(xiàn)它對鐮狀細(xì)胞性貧血，β地中海貧血、銀屑病等有肯定療效。還有研究報道稱，HU與核酸同類物DDI(didanosine)聯(lián)合用藥，可治療艾滋病，資料顯示治療一年后無明顯反彈。 羥基脲在病人身上治療時發(fā)現(xiàn)有很多缺點：①由于它的分子量小(MW=76.06)和極性大(logPo\w=-1.80)，所以它的半衰期短(1.9～3.9h)：②高劑量(

3、80mg/kg,每三天一次或20～30mg/kg，每天一次)：③易產(chǎn)生快速耐受性。這些缺點導(dǎo)致了HU的毒副作用增加和生物利用度降低。本研究以HU為先導(dǎo)物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點和構(gòu)效關(guān)系進行藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)改造，以期能發(fā)現(xiàn)一類藥理專一性強，毒副作用更小的抗腫瘤活性物質(zhì)。本論文的主要 研究內(nèi)容歸納如下： 1.以羥基脲為先導(dǎo)化合物，設(shè)計了芐氧基脲前藥系列和N-芐基-N-芐氧基脲前藥系列衍生物，目標(biāo)化合物是在羥基脲的基礎(chǔ)上，增加了芳香基

4、或取代芳香基，使化合物的分子量和脂溶性都增加了，空間結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變，用ChemDraw Ultra 7.0軟件計算設(shè)計合成的羥基脲前藥衍生物的ClogP，羥基脲前藥衍生物的ClogP值明顯大于HU，所以設(shè)計合成的目標(biāo)化合物的脂溶性相對于HU來說，有明顯的提高。因而可望使藥物生物利用度提高和藥物毒副作用降低。同時，羥基脲的前藥衍生物可在體內(nèi)的混合功能氧化酶(Mixed Function Oxidase,MFO)的作用下降解后釋放出活性成

5、分，因而通過這一結(jié)構(gòu)修飾，可望使羥基脲的半衰期延長。 2.合成了芐氧基脲前藥系列和N-芐基-N-芐氧基脲前藥系列，反應(yīng)最終得到12個目標(biāo)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)分別用IR，1HNMR,13CNMR，MS等進行了結(jié)構(gòu)確證。其中六個化合物為未見于文獻報道的新結(jié)構(gòu)化合物。 3.對目標(biāo)產(chǎn)物進行了小鼠淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株L1210和人舌癌細(xì)胞株Tca8113的抗腫瘤活性測定，通過MTT法和SRB法來檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)衍生物的抑制率較羥基