CYP3A5和MDR1的基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：通過檢測急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒和對照組兒童中的細(xì)胞色素P4503A亞家族（Cytochrome P450 subfamilyⅢA，CYP3A）-6986A/G位點和多藥耐藥基因（Drug resisitance genel，MDR1）C3435T、C1236T、G2677T/A位點的基因型分布特點，探討CYP3A5、MDR1基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病易感性

2、和臨床特點的相關(guān)性；檢測ALL患兒的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在不同時間點的表達(dá)活性，探討MDR1基因多態(tài)性對P-gp活性的影響。
　　 方法：1、采用病例一對照研究，應(yīng)用單堿基延伸（Single NucleotidePolymorphisms-shot，SNP-shot）方法，測定176例ALL患兒和170例正常對照組兒童的CYP3A5-6986A/G和在同一染色體上的MDR1 C3435T、C123

3、6T、G2677T/A的基因型分布、等位基因頻率以及單倍型頻率（同時結(jié)合2007年對CYP3A5-6986A/G位點的SNPs研究結(jié)果）。2、運用流式細(xì)胞儀（Flow cytometry，F(xiàn)CM）檢測54例ALL患兒分別在初診、強(qiáng)的松誘導(dǎo)后、VDLD化療后的P-gp活性變化。3、將MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布和P-gp活性結(jié)合ALL患兒的性別、年齡、免疫表型、染色體數(shù)量、融合基因等指標(biāo)進(jìn)行臨床相關(guān)性

4、分析。
　　 結(jié)果：1、ALL患兒與正常對照組兒童的CYP3A5-6986A/G位點存在G/A、G/G和A/A三種基因型；MDR1 C3435T位點存在C/C、C/T和T/T三種基因型；MDR1C1236T位點存在C/C、C/T和T/T三種基因型；MDR1 G2677T/A位點存在A/A、G/A、G/G、G/T/T和T/A六種基因型。
　　 2、ALL患兒與正常對照組兒童在CYP3A5-6986A/G位點的A/A基因型分

5、布頻率存在顯著差異（22/267 VS43/290，p=0.030）；ALL患兒與正常對照組兒童在MDR1C3435T位點的T/T.基因型分布頻率存在顯著差異（85/176 vs20/170，p<0.0001）。
　　 3、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的單倍型TTT/TTT在ALL的高危患兒的分布頻率較高（7/42 vs6/88 vs1/46，p=0.037）。
　　 4、MDR1 C3435T

6、、C1236T、G2677T/A的單倍型CTG/CCA在年齡≥10歲的ALL患兒的分布多于年齡<10歲的ALL患兒（5/20 vs7/146，p=0.006）；MDR1 C1236T的CT雜合子在年齡≥6歲的ALL患兒的分布多于年齡<6歲的ALL患）L（36/26 Vs46/65，p=0.036）。
　　 5、MDR1 C3435T中攜帶TT基因型的ALL患兒其3年長期無病生存（Event-FreeSurvival，EFS）較低

7、（p=0.03）；MDR1 C1236T中攜帶CC基因型的ALL患兒其3年EFS較低（p=0.047）。
　　 6、本研究并未發(fā)現(xiàn)MDR1的SNPs間P-gp的活性存在明顯差異。
　　 小結(jié)：1、CYP3A5-6986A/G的基因多態(tài)性與兒童ALL的患病易感性相關(guān)；MDR1C3435T的基因多態(tài)性與兒童ALL的患病易感性相關(guān)。
　　 2、MDR1的基因多態(tài)性的單倍型可以考慮作為評判ALL危險度的指標(biāo)之一。