質子泵抑制劑長期應用對人體的影響.pdf

1、目的:質子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPIs)即H+-K+-ATP酶抑制劑，其阻斷了胃酸分泌的最后步驟，抑酸作用更強、特異性更高、持續(xù)時間更長久。自1988年第一個PPIs奧美拉唑問世以來，目前廣泛應用于臨床的PPIs還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑以及埃索美拉唑等。它們均已經(jīng)被證實能夠有效的緩解和治療酸相關疾病。國內外學者過去認為PPIs是一種安全、毒副作用小的藥物。在胃食管反流病患者中，PPIs被大劑量長期

2、使用。隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗塞等心腦血管疾病的患病率逐年升高，越來越多的患者接受阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治療。其中，上消化道出血的高危患者也需要長期接受PPIs的長期治療。目前，奧美拉唑已經(jīng)成為非處方藥物，許多患者可以自行到藥房購買和使用該藥物。
　　 隨著PPIs的廣泛長期應用，越來越多的國內外學者發(fā)現(xiàn)，長期應用PPIs可能會導致高胃泌素血癥、維生素B12吸收障礙、低鎂血癥、骨質疏松等等。導致許多患

3、者在口服PPIs的同時，應用治療惡性貧血、骨質疏松等的其它藥物，給社會和家庭帶來了沉重負擔。本研究通過對長期應用PPIs的患者動態(tài)監(jiān)測血清胃泌素、維生素B12、血鎂、血鈣、骨密度指標，來探討長期應用PPIs對人體的影響，研究其不良反應的發(fā)生率及嚴重程度，促使臨床醫(yī)務工作者考慮在廣泛長期使用PPIs的同時，必須關注其不良作用，嚴格掌握用藥指征及療程。
　　 方法:
　　 1、病例選擇
　　 選擇2011年11月至2

4、012年2月在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院消化內科或心內科就診的病人35例。
　　 1.1、入選標準
　　 年齡18-80歲;所有入選病例在實驗開始前1個月內未曾服用過鉍劑、質子泵抑制劑、抗酸劑及抗生素等藥物;所有入選患者接受幽門螺桿菌快速尿素酶或14C-尿素呼氣試驗（14C-ureabreathteat，14C-UBT）檢測幽門螺桿菌;診斷為反流性食管炎的患者均經(jīng)過電子胃鏡檢查，并根據(jù)1999年洛杉磯反流性食管炎內鏡下診斷分類

5、標準分類;診斷為冠心病的患者均經(jīng)過冠狀動脈造影術檢查，由心內科?？漆t(yī)生確診后并且需要長期口服阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。
　　 1.2、排除標準
　　 嚴重心、肺功能不全、不能接受電子胃鏡檢查的患者;對實驗藥物有過敏史的患者;妊娠及哺乳期婦女;有精神障礙等依從性差的患者;排除了存在貧血、嚴重骨質疏松以及曾有過胃腸道手術史的患者。
　　 1.3、終止實驗指征
　　 試驗期間出現(xiàn)嚴重的不良反應，無法耐受者

6、;實驗期間患者出現(xiàn)其他嚴重疾病干擾觀察;治療期間妊娠。
　　 1.4、一般情況
　　 選擇2011年11月至2012年2月在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院消化內科或心內科就診的病人共35例。其中男性患者23例，女性患者12例。平均年齡為58.29歲（26-76歲）。其中反流性食管炎患者為18例，冠心病患者為17例。
　　 2、材料
　　 儀器設備:電子胃鏡檢查應用Olympus公司生產的GIF-XQ240、GIF-

7、XQ260、GIF-H260電子胃鏡;H.pylori檢測:快速尿素酶試驗應用寧波美康生物科技有限公司生產的H.pylori快速診斷試劑盒;14C-UBT應用深圳中核海德威生物科技有限公司生產的液閃式H.pylori檢測儀HUBT-01及尿素14C膠囊;血清胃泌素、維生素B12水平的檢測應用北京?？迫鹕锛夹g公司生產的胃泌素、維生素B12測定試劑盒;血清鎂、鈣測定應用強生上海醫(yī)療器材有限公司生產的VITROSFusion5.1全自動生化

8、分析系統(tǒng)及高速離心機;骨密度測定應用法國Medlink公司生產OSTEOCORE3雙能骨密度檢測儀。
　　 3、方法
　　 3.1、試驗方法
　　 2011年11月至2012年2月期間在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院消化科內鏡室接受電子胃鏡檢查診斷為反流性食管炎的患者，符合入選條件的病例納入本實驗;2011年11月至2012年2月期間在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內科就診，接受冠狀動脈造影術檢查確診為冠心病的患者，經(jīng)過高年資心內

9、科醫(yī)生會診認為需要長期口服抗血小板藥物氯吡格雷、阿司匹林，同時又是上消化道出血的高?；颊?，符合入選條件的病例也納入本實驗。對所有入選病例分別在應用質子泵抑制劑埃索美拉唑之前、用藥后的3個月、6個月和12個月四次采血化驗和行骨密度檢測。
　　 對所有入選病例均行快速尿素酶試驗和或14C-UBT進行H.pylori檢測，明確H.pylori感染情況。若H.pylori為陽性，在第一次采血化驗、骨密度檢測后首先給與根除H.pylori

10、治療。根除方案為:前5天應用埃索美拉唑20mg+阿莫西林1000mg，2/日;后5天應用埃索美拉唑20mg+克拉霉素500mg+呋喃唑酮100mg，2/日。隨后與H.pylori陰性的患者治療辦法相同，給予埃索美拉唑20mg1/日。
　　 3.2、觀察指標
　　 應用埃索美拉唑之前、之后的3個月、6個月、12個月四個時間點分別采血檢測血清胃泌素、維生素B12、血鎂、血鈣以及檢測骨密度指標。
　　 4、統(tǒng)計學方法<

11、br>　　 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理實驗數(shù)據(jù)。計量資料采用均數(shù)±標準差的方法表示，數(shù)據(jù)處理采用重復測量設計資料的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。不同時間點數(shù)據(jù)的比較采用重復測量設計資料的兩兩比較的LSD方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結果:
　　 1、實驗完成情況
　　 所有入組的35例患者均接受了口服埃索美拉唑治療。其中反流性食管炎患者18例，冠心病需要長期口服阿司匹林和或氯吡

12、格雷上消化道出血高?；颊邽?7例。失訪2例，為反流性食管炎患者。共33例患者完成了試驗，無終止試驗病例。
　　 2、血清胃泌素的變化有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)=110.325，P=0.000。應用埃索美拉唑治療之前血清胃泌素為135.846±9.13pg/ml，用藥后3個月為224.966±11.60pg/ml，用藥后6個月為279.314±11.17pg/ml，用藥后12個月為346.265±10.50pg/ml。隨著應用埃索美拉唑時間

13、的延長，血清胃泌素呈上升趨勢。
　　 3、血清維生素B12的變化有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)=8.100，P=0.000。應用埃索美拉唑治療之前血清維生素B12為387.39±25.55pg/ml，用藥后3個月為429.34±28.11pg/ml，用藥后6個月為443.07±21.39pg/ml，用藥后12個月為345.59±24.88pg/ml。用藥后3個月、6個月與治療前差異不顯著，隨著應用埃索美拉唑時間的延長，血清維生素B12的水平在

14、用藥后的第12個月出現(xiàn)下降。
　　 4、血鈣的變化有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)=13.729，P=0.000。應用埃索美拉唑治療之前血鈣為2.23±0.027mmol/ml，用藥后3個月為2.21±0.030mmol/ml，用藥后6個月為2.08±0.050mmol/ml，用藥后12個月為2.035±0.027mmol/ml。隨著應用埃索美拉唑時間的延長，血鈣水平出現(xiàn)逐漸下降的趨勢。
　　 5、血清鎂的變化沒有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)=2.7

15、34，P=0.077。應用埃索美拉唑治療之前血鎂為0.985±0.039mmol/ml，用藥后3個月為0.996±0.034mmol/ml，用藥后6個月為0.975±0.020mmol/ml，用藥后12個月為0.902±0.021mmol/ml。
　　 6、骨密度的變化有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)=23.962，P=0.000。應用埃索美拉唑治療之前骨密度為0.707±0.012g/cm2，用藥后3個月為0.700±0.014g/cm2，用

16、藥后6個月為0.672±0.014g/cm2，用藥后12個月為0.657±0.013g/cm2。隨著應用埃索美拉唑時間的延長，骨密度水平出現(xiàn)逐漸下降的趨勢。
　　 7、需要長期應用PPIs的H.pylori陽性的患者根除H.pylori后血清胃泌素的變化與H.pylori陰性患者的差異沒有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)=89.369，P=0.089。
　　 結論:
　　 長期應用PPIs患者中隨訪1年發(fā)現(xiàn):
　　 1、血