質(zhì)子泵抑制劑李曉強(qiáng)

1、質(zhì)子泵抑制劑（PPI） 在消化系統(tǒng)類疾病中的應(yīng)用,李曉強(qiáng),一.PPI的簡(jiǎn)介二.PPI的臨床應(yīng)用三.PPI的用藥監(jiān)護(hù),1.胃竇感受到食物的信息，促使幽門腺分泌組胺，乙酰膽堿，胃泌素；組胺，乙酰膽堿及胃泌素刺激壁細(xì)胞上的各自受體，即組胺受體，乙酰膽堿受體或胃泌素受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加。,背景知識(shí)---胃酸的分泌,2.經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，在壁細(xì)胞生成H離子。,3.質(zhì)子泵H+/K+-ATP

2、酶將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，氫離子與胃腔的氯離子形成鹽酸（胃酸的主要成分）,在這過程中，由組胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故H2RA抑制胃酸生成的作用遠(yuǎn)大于抗拮抗劑和抗胃泌素藥。H+/K+-ATP酶作為胃酸分泌的最后一步，故PPI抑制該酶的活性，可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。,質(zhì)子泵抑制劑,H2受體拮抗劑的較比,M受體阻斷藥,非選擇性M受體阻斷藥

3、 阿托品1.阻斷胃壁細(xì)胞上的M1受體、抑制胃酸 2.阻斷神經(jīng)節(jié)上的M1受體、抑制膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖 維對(duì)胃腸 分泌的影響3.阻斷乙酰膽堿對(duì)ECL cell、G細(xì)胞表面的M受體，減少組胺和胃泌素等物質(zhì)釋放，間接減少胃酸分泌.,M受體阻斷藥,選擇性M受體阻斷藥 哌侖西平* 對(duì)引起胃酸分泌

4、的M1 受體親和力較高，對(duì)唾液腺、平滑肌、心房的M 膽堿受體親和力低，治療劑量?jī)H抑制胃酸分泌* 不易通過血腦屏障，無中樞作用。主要治療消化性潰瘍，愈合率為70%～94%。,胃泌素受體阻斷藥,丙谷胺 結(jié)構(gòu)與胃泌素相似——競(jìng)爭(zhēng)性阻斷胃泌素受體，抑制胃酸分泌促進(jìn)胃粘膜粘液合成——增強(qiáng)胃粘膜的粘液－HCO3-鹽屏障抑酸作用弱，臨床療效價(jià)值尚難肯定，現(xiàn)已少用,前列腺素衍生物藥類,前列腺素E(PGE)有明顯的保護(hù)胃黏膜作用，并可輕度抑制胃

5、酸分泌。天然PGE代謝快，在體內(nèi)迅速滅活，口服無效，注射給藥作用短暫，不良反應(yīng)多,前列腺素衍生物藥類,米索前列醇 1.前列腺素PGE1的15-脫氧，16-羥基衍生物，其不良反應(yīng)比 PGE1低，而抗酸和抗?jié)冏饔帽萈GE1強(qiáng)2.細(xì)胞保護(hù)作用：PGE衍生物和H2受體阻斷劑不同的是它具有細(xì)胞保護(hù)作用，能刺激胃黏膜黏液和碳酸氫鹽的分泌3.抑制胃酸分泌作用：可抑制基礎(chǔ)胃酸和各種刺激引起的胃酸分泌增多，但原理目前尚未闡明，目前認(rèn)為前列腺素類

6、藥物可抑制細(xì)胞中腺苷酸環(huán)化酶（AC）和活性，從而減少胃液分泌,質(zhì)子泵抑制劑,質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）能夠特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治療胃酸相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的主要藥物。,質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”，需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞，由于他們的弱堿性而在壁細(xì)胞的分泌小管中聚集，活化后特異性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵（ H+/K+-ATP酶），使其失去活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對(duì)基礎(chǔ)胃酸和刺激后的胃酸分泌均有

7、很強(qiáng)的抑制作用。,奧美拉唑,具有光學(xué)活性，左旋體有活性，藥用外消旋體。,奧美拉唑的光學(xué)活性,左消旋體有效，埃索美拉唑于2000年上市,在氫離子作用下，形成活性代謝產(chǎn)次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶的巰基作用，使其失活，產(chǎn)生抑制作用。,其他質(zhì)子泵抑制劑,常用的幾種質(zhì)子泵抑制劑,,,第一代奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑,第二代雷貝拉唑埃索美拉唑,PPI,質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用,,1.抑制胃酸 奧美拉唑

8、20-40mg/d 蘭索拉唑 30mg/d 泮托拉唑 40mg/d 雷貝拉唑 10mg/d 埃索美拉唑 20-40mg/d,服藥一周可抑制24小時(shí)胃酸量的90%,不同藥物的抑酸能力,抗酸藥 胃內(nèi)PH大于4的時(shí)間為4小時(shí)H2受體拮抗劑 胃內(nèi)PH大于4的時(shí)間為8小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑 胃內(nèi)PH大于4的時(shí)間為18小時(shí),質(zhì)子泵抑制劑的藥

9、理作用,直接殺菌作用通過提高胃內(nèi)pH而抑制 Hp的尿素酶分泌，破壞 Hp的生長(zhǎng)環(huán)境。提高胃內(nèi)抗生素的濃度。,,2.抗幽門螺桿菌（Hp）作用,質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用,逆轉(zhuǎn)Hp抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用直接和中性粒細(xì)胞結(jié)合，抑制其釋放氧自由基產(chǎn)物。蘭索拉唑可以增加胃黏膜二氧化碳的排泌作用。,,3.保護(hù)胃黏膜,一.PPI的簡(jiǎn)介二.PPI的臨床應(yīng)用三.PPI的用藥監(jiān)護(hù),二.質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用,胃食管返流病 消化性潰瘍胃泌素瘤（卓-艾

10、綜合征）根除幽門螺桿菌治療上消化道出血,,,1.胃食管反流病,胃食管反流?。℅ERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管而產(chǎn)生的燒心、反酸等癥狀，可引起反流性食管炎，以及咽喉、氣道等食管以外的組織損害。,胃食管反流病,胃酸大量異位,胃食管反流病的診斷,1.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，內(nèi)鏡下有反流性食管炎的表現(xiàn)，并排除其他病因的食管炎。2.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，雖無反流性食管炎的內(nèi)鏡診斷依據(jù)，但24小時(shí)食管PH監(jiān)測(cè)提示胃食管反流或

11、用質(zhì)子泵抑制劑試驗(yàn)性治療（標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，每天2次，連服7天）療效顯著者。,胃食管反流病,胃食管反流病的治療目標(biāo),減輕或消除胃食管反流的癥狀預(yù)防和治療重要并發(fā)癥防止胃食管反流的復(fù)發(fā),胃食管反流病 的治療,1.藥物治療抑酸藥 抑制胃酸分泌是目前治療GERD 的基本方法 PPI：癥狀重，嚴(yán)重食管炎患者，4-8周 H2RA：輕，中癥患者，8-12周促胃動(dòng)力藥：多潘立酮，莫沙必利等 在GERD 的治療

12、中, 促動(dòng)力藥可作為抑酸藥物治療的輔助用藥。,胃食管反流病的治療,2.手術(shù)治療3.生活方式的改變白天進(jìn)食后不宜立即臥床；夜間睡前2小時(shí)不宜進(jìn)食；床頭抬高15-20cm戒煙戒酒，減肥，少食用高脂食物，巧克力等,胃食管反流病的維持治療,GRED有慢性復(fù)發(fā)傾向，食管炎并發(fā)食管潰瘍，食管狹窄及Barret食管者需長(zhǎng)期維持治療PPI和 H2RA均可維持治療PPI更優(yōu)。,病例,患者，男性，45歲，公司經(jīng)理。患者反酸，燒心6個(gè)月，通常在餐后

13、躺在床上時(shí)發(fā)生，并常伴有異味液體流入口中。晚餐后很快上床睡覺，也會(huì)出現(xiàn)上述癥狀。服用奧美拉唑20mg，早晚各1次，治療一周，效果不佳，主要表現(xiàn)為反酸癥狀白天控制較好，但夜間仍有發(fā)生，尤其是在凌晨，夜間睡眠差。吸煙1包/天，每天晚餐時(shí)喝啤酒1瓶。既往體健。無藥物過敏史。 輔助檢查：胃鏡檢查提示輕度食管炎 診斷：反流性食管炎,治療方案,奧美拉唑腸溶片40mg bid po法莫替丁20mg po qn,?,夜間酸突破

14、 指應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（一般指標(biāo)準(zhǔn)劑量）的患者在夜間（22∶00 pm ～ 06∶00 am）胃內(nèi)pH 值低于4 且持續(xù)超過60 分鐘的現(xiàn)象.,（1）PPIs僅對(duì)壁細(xì)胞上激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對(duì)未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時(shí)缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，故PPI 的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間酸突破發(fā)生中起重要

15、作用（4）夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多,夜間酸突破的機(jī)制,調(diào)整方案,1.調(diào)整給藥方式是減少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)時(shí)，才能獲得最大的抑酸效應(yīng)。因此PPIs 必須在餐前15 ～ 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs 時(shí)，應(yīng)每日2 次服用，服用時(shí)間在早餐和晚餐前。2.睡前加用H2RA。,胃內(nèi)pH ＞ 4 的時(shí)間、時(shí)間百分比是決定質(zhì)子泵抑制劑抑酸效應(yīng)的關(guān)鍵因素。PPI

16、s 的給藥方式根據(jù)其抑酸效果，由弱至強(qiáng)可分為以下四種：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。。,2.消化性潰瘍,消化性潰瘍（peptic ulcer,PU）泛指胃腸道粘膜在某種情況下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的潰瘍，可發(fā)生于食管，胃及十二指腸，也可發(fā)生于胃-空腸吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室內(nèi)。因?yàn)槲笣儯╣astric ulcer,GU）和十二

17、指腸潰瘍（duodenal ulcer，DU）最常見，故一般所謂的消化性潰瘍是指GU和DU,消化性潰瘍,消化性潰瘍,本病在全世界均常見，一般認(rèn)為人群中約有10％在其一生中患過消化性潰瘍病。但在不同國(guó)家、不同地區(qū)，其發(fā)病率有較大差異。十二指腸潰瘍好發(fā)于青壯年，胃潰瘍好發(fā)于老年人。本病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為 3 ：1。，,消化性潰瘍,,消化性潰瘍,黏膜

18、屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG),酸和蛋白酶分泌 壁細(xì)胞聚集 黏膜外傷幽門螺桿菌、NSAIDs自由基炎癥,防御因子,攻擊因子,消化性潰瘍的治療,一般治療抑酸治療 抑酸治療是緩解消化性潰瘍病癥狀、愈合潰瘍的最主要措施。PPI是首選藥物?？褂拈T螺桿菌治療其他藥物治療-胃黏膜保護(hù)劑,消化性潰瘍,胃內(nèi)酸度降低與潰瘍愈合有直接的關(guān)系。如果抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值升高≥3，每天維持18～20 h，則可使幾乎所有十二

19、指腸潰瘍?cè)?周內(nèi)愈合。消化性潰瘍病治療通常采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，每日1次，早餐前半小時(shí)服藥。治療十二指腸潰瘍療程為4周，胃潰瘍?yōu)?～8周，通常內(nèi)鏡下潰瘍愈合率均在90％以上。,消化性潰瘍,Hp感染是消化性潰瘍的主要病因十二指腸潰瘍患者的Hp感染率90%-100%胃潰瘍患者的Hp感染率80%-90%,消化性潰瘍,,H. Pylori 根除適應(yīng)癥,消化性潰瘍?cè)缙谖赴┬g(shù)后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎縮，糜爛,,消化性潰瘍--

20、--NSAID相關(guān)性潰瘍,在服用NSAID的人群中，15％～30％可患消化性潰瘍病，其中胃潰瘍發(fā)生率為12％～30％，十二指腸潰瘍發(fā)生率為2％～19％。NSAID潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性除與所服的NSAID種類、劑量大小、療程長(zhǎng)短有關(guān)外，還與患者年齡(大于60歲)、HP感染、吸煙及合并使用糖皮質(zhì)激素藥物或抗凝劑、伴心血管疾病或腎病等因素有關(guān)。,消化性潰瘍----NSAID相關(guān)性潰瘍,消化性潰瘍----NSAID相關(guān)性潰瘍,對(duì)NSAID所致潰瘍

21、，如有可能，建議停用NSAID藥物。不能停用NSAID藥物者，長(zhǎng)期使用PPI預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的效果顯著優(yōu)于H2RA。 有1％～3％的高危人群使用COX-2抑制劑發(fā)生潰瘍，因此對(duì)此類患者仍建議同時(shí)使用PPI維持治療。,3.上消化道出血,急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。,上消化道出血,以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或

22、其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。 內(nèi)鏡檢查是病因診斷中的關(guān)鍵,上消化道出血的治療,出血征象監(jiān)測(cè)液體復(fù)蘇止血措施 內(nèi)鏡下止血 抑酸藥物：靜脈使用PPI,上消化道出血,止血凝血與PH相關(guān) PH大于7.0血小板凝聚正常 PH小于5.4血小板不能聚集 PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊,上消化道出血,抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，既可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊

23、的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍,PPI的止血效果顯著優(yōu)于H2RA，它起效快并可顯著降低再出血的發(fā)生率。應(yīng)用大劑量PPI可以降低患者再出血的發(fā)生率，并降低病死率靜脈注射PPI劑量的選擇：推薦大劑量PPI治療，如埃索美拉唑80mg靜脈推注后，以8 mg／h速度持續(xù)輸注72 h，適用于大量出血患者；常規(guī)劑量PPI治療．如埃索美拉唑40 mg靜脈輸注，每12 h一次,一.PPI的簡(jiǎn)介二.PPI的臨床

24、應(yīng)用三.PPI的用藥監(jiān)護(hù),1.質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué),,,第一代PPI抑制劑,主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450的同工酶系統(tǒng)CYF2C19和CYP3A4代謝。能與其他藥物出現(xiàn)明顯的相互作用。CYF2C19基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝型和慢代謝型。,第一代PPI抑制劑的不足之處,起效慢藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異明顯的藥物相互作用,第二代質(zhì)子泵抑制劑,雷貝拉唑在肝臟的代謝通過非酶途徑代謝只有極少部分經(jīng)CYF2C19代

25、謝，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小。埃索美拉唑是單一的S型異構(gòu)體，肝臟首過效應(yīng)較低。S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小。,多數(shù)PPI主要通過CYP2C19代謝，而CYP2C19有基因多態(tài)性；分快代謝（EMs）和慢代謝（PMs）。CYP2C19多態(tài)性對(duì)這5種PPI代謝的影響大小排序： 奧美拉唑＞泮托拉唑＞蘭索拉唑＞

26、 埃索美拉唑＞雷貝拉唑,PPIs適應(yīng)證與推薦劑量及療程（口服）,肝功能不全患者：奧美拉唑和埃索美拉唑不得＞20mg 雷貝拉唑慎用,在特殊人PPI在特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及劑量調(diào)整,,,腎功能不全患者不調(diào)整劑量,在特殊人PPI在特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及劑量調(diào)整,,,老年患者不調(diào)整劑量,兒童 奧美拉唑 ：＜20kg 10mg； ＞20kg 20mg

27、 蘭索拉唑 ：＜30kg 15mg； ＞30kg 30mg,哺乳期婦女慎用,PPI主要不良反應(yīng),消化系統(tǒng)不良反應(yīng)肝毒性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀皮膚及過敏反應(yīng)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響泌尿系統(tǒng)損害血液系統(tǒng)損害及電解質(zhì)紊亂循環(huán)系統(tǒng)損害視覺障礙口腔癥狀、脫發(fā)、自身免疫綜合征、光毒性、亞急性肌炎,PPIs常見不良反應(yīng)發(fā)生率（%）),2.PPI處方分析,患者，男性，67歲，因上腹不適、反酸噯氣1月余就診。胃鏡檢查提示胃潰瘍。醫(yī)生處方：1

28、.奧美拉唑，20 mg，bid 2.膠體果膠鉍，150 mg，tid,在這類疾病的治療過程中，黏膜保護(hù)劑也是常用藥物。其中，鉍劑（如膠體果膠鉍）以鉍鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面并發(fā)揮抗幽門螺桿菌的作用，但這需要在胃酸的作用下，才能起效。當(dāng)患者同時(shí)口服前述的兩類藥物時(shí)，黏膜保護(hù)劑鉍劑會(huì)因?yàn)槭ニ嵝原h(huán)境而不能發(fā)揮有效作用，而抑酸劑也會(huì)因黏膜保護(hù)劑而影響其藥效。如果確須合用抑酸劑，應(yīng)在服用黏膜保護(hù)劑

29、前半小時(shí)或服用后1 小時(shí)。,處方二,患者，男性，35歲。腹痛1個(gè)月，因近3日排黑便就診。實(shí)驗(yàn)室檢查示，血紅蛋白（HGB） 97 g/L，胃鏡檢查示，十二指腸潰瘍。醫(yī)生處方：1.奧美拉唑 20mg qd po 2.琥珀酸亞鐵 0.2g tid po,消化性潰瘍和（或）并發(fā)出血的患者常有缺鐵性貧血，臨床上除須應(yīng)用強(qiáng)效抑酸劑（如PPI）外，常同時(shí)應(yīng)用藥物補(bǔ)鐵以糾正貧血。鐵劑以亞鐵離子形式主要

30、在十二指腸及空腸近端被吸收，胃酸可增加鐵劑溶解度，有助于鐵吸收。而抑酸劑能減少胃酸分泌，兩者合用會(huì)降低治療效果。,處方三,患者，男性，29歲。反酸、燒心、胸骨后隱痛1月余,伴餐后上腹脹，噯氣，不伴腹痛，惡心，嘔吐，胸悶，氣短等。胃鏡檢查提示，反流性食管炎。 醫(yī)生處方：1.奧美拉唑 20 mg bid po 2.多潘立酮 10 mg tid po,目前研究提示，多潘立酮和抑酸藥物聯(lián)合治

31、療GERD可增加療效。但是促動(dòng)力藥可加速胃腸蠕動(dòng)，從而減少抑酸劑的吸收。同時(shí)抑酸劑會(huì)降低促動(dòng)力藥的生物利用度。如必須合用，兩藥應(yīng)至少間隔1小時(shí)。,3.質(zhì)子泵抑制劑的臨床使用管理規(guī)范,質(zhì)子泵抑制劑的臨床使用管理規(guī)范,質(zhì)子泵抑制劑的臨床使用管理規(guī)范,備注：禁食患者腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)醫(yī)囑停止，經(jīng)口進(jìn)食能滿足所需營(yíng)養(yǎng)的情況下，不建議繼續(xù)使用注射用質(zhì)子泵抑制劑。,質(zhì)子泵抑制劑的臨床使用管理規(guī)范,一般手術(shù)后，如不存在術(shù)后禁食，不是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的高危因

32、素，不建議術(shù)后預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑。,不存在術(shù)后禁食的手術(shù),鼻息肉切除術(shù) 、甲狀腺手術(shù)，腮腺手術(shù)，介入血管球囊擴(kuò)張+支架植入術(shù)，腎切除術(shù)，前列腺手術(shù)，膽囊切除術(shù)，闌尾切除術(shù)，疝氣修補(bǔ)術(shù)，子宮切除術(shù)等等。,,,其他不建議預(yù)防使用注射用質(zhì)子泵抑制劑,非大面積腦梗塞患者，未禁食情況下，不是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的高危因素。非化療相關(guān)惡心，嘔吐，不是質(zhì)子泵的臨床用藥指征。,,,應(yīng)激性潰瘍的高危因素,,在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍時(shí)，首選口服制劑，口服療法

33、不適用是才選用靜脈給藥。預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，鼓勵(lì)早期進(jìn)食，以中和胃酸，增強(qiáng)胃黏膜屏障功能。,,,使用順鉑，環(huán)磷酰胺等高止吐性化療方案時(shí)，可以在化療期間聯(lián)用5天以內(nèi)抑酸藥物；使用其他方案時(shí)，建議化療當(dāng)天使用抑酸藥物?；熎陂g預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)，建議單次用藥。,,,用藥時(shí)間,預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的停藥指征，美國(guó)醫(yī)生多以患者可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)，臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為指征，一般用藥時(shí)間為5天。,,,用藥選擇,在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍時(shí)，由于