ppi質(zhì)子泵抑制劑

1、姚明輝教授,現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)專家、國(guó)家醫(yī)學(xué)考試中心命審題專家、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)理事、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)生殖藥理專業(yè)委員會(huì)副主任、神經(jīng)藥理和心血管藥理專業(yè)委員會(huì)委員、上海市藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事、藥理專業(yè)委員會(huì)主任、上海市藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事、上海市教學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任及多種專業(yè)雜志編委等職,從藥理學(xué)看所有的PPI都一樣嗎？,姚明輝復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任,概述,THE IMPORTANCE OF

2、 ACID FOOD DIGESTION BACTERIA CONTROL ENZYME ACTIVATION B12 ABSORPTION,THE PARIETALCELL,概述,概述,THE PARIETALCELL,THE DISEASES OF ACIDPEPTIC ULCER DISEASEGASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (G E R

3、D)HELICOBACTER PYLORIZOLLINGER-ELLISSON,,Figure Physiological and pharmacological regulation of gastric secretions: the basis for therapy of peptic ulcer disease.,質(zhì)子泵抑制劑（PPI）共性,1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似2.為目前臨床最常用的抗酸藥(H2受體阻斷藥)3.為目前

4、臨床最有效的治療與酸相關(guān)性疾病藥物4.作用機(jī)制相似,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的相似性,目前研制開發(fā)中的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)主要可分為兩大類： 1.苯丙咪唑替代物(即ATP拮抗型)如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等 ，它們抑制H+,K+-ATP酶活性是不可逆的 ，只有當(dāng)新的質(zhì)子泵生成并插入壁細(xì)胞膜上時(shí)，質(zhì)子泵的活性才能得以恢復(fù)。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的相似性,因此，盡管PPI的血漿半衰期短，其藥效作用時(shí)間卻較長(zhǎng)。作用時(shí)間取決于新生質(zhì)子泵再生的速度。

5、,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的相似性,2.咪唑吡啶替代物(即K+拮抗型)如SCH28080，通過(guò)與K競(jìng)爭(zhēng)而抑H+,K+-ATP酶，這種抑制是可逆的，其抗分泌作用療效短暫。我們通常所指PPI均為苯丙咪唑替代物，包括取代吡啶類和取代苯胺類。,作用機(jī)制相似,1. 弱堿性藥物。2. 前體藥物(prodrugs),需在體內(nèi)激活。,作用機(jī)制相似,,MECHANISM OF ACTION OF PPIs,Adapted from Sachs G

6、 et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.,cAMP,Ca++,Acetylcholine,Histamine,ParietalCell,H+,Site of Action(proton pump),,Gastrin,,ECL cell,,Lumen,,,,,,,+,+,+,,,,,K+,,,ATP-ase,+,,,MECHANISM OF ACTION OF

7、 PPIs,Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.,臨床適應(yīng)證相似,1. 促進(jìn)胃、十二指腸潰瘍愈合 2. 治療胃-食道反流病 (GERD) 3. 幽門螺桿菌 3. 卓－艾綜合征(Zollinger- Ellison syndrome),ARE ALL PROTON PUMP INHIB

8、ITORS THE SAME ?,第一代PPIs局限性,,藥代動(dòng)力學(xué)有明顯個(gè)體差異 受給藥時(shí)間和進(jìn)餐的影響 起效較慢 不能持久抑制胃酸 明顯的藥物相互作用,,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn) 1.細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) 奧美拉唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4 代謝，可與卡馬西平、安定、苯妥英、茶堿、咖啡因、華法林及硝苯吡啶等藥物發(fā)生相互作用。當(dāng)奧美拉唑與克拉霉素合用時(shí)，它們

9、的血藥濃度會(huì)上升。,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn)蘭索拉唑與CYP3A4代謝密切相關(guān) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 -紅霉素、克拉霉素 特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢素、 部分鈣通道阻滯劑、部分3-羥基-3-甲 基戊二酰輔酶,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn)蘭索拉唑與CYP3A4代謝密切相關(guān)H2受體阻滯劑、皮質(zhì)激素、口服避孕藥阿司咪唑、西沙必利,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn)2.改變體液pH 因PPI能顯

10、著升高胃內(nèi)pH，有些藥物的吸收可能會(huì)有所改變，如酮康唑和伊曲康唑的吸收會(huì)下降,地高辛 水平升高。長(zhǎng)期用奧美拉唑——VitB12吸收減少。,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn)3.毒性增加PPI+雙硫侖(disulfiram,解酒藥)長(zhǎng)期用奧美拉唑——高胃泌素血癥（＞500ng/L）,新一代PPIs特性,新一代PPIs基本特性 1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表藥物為: (1)雷貝拉唑

11、 (Rabeprazole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole),R A B E P R A Z O L E,A PROTON PUMP INHIBITOR “ P A R I E T “ in China and Europe from Parietal Cell “ A C I P H E X “ in The USA from

12、 Acid pH Elimination,雷貝拉唑基本特性,1.臨床抑酸效果好；對(duì)成熟和幼稚壁細(xì) 胞均有更好的抑酸效果 2.抑酸作用起效快； 3.晝夜均可維持較高的抑酸水平； 4.療效確切，個(gè)體差異??； 5.與其他藥物之間無(wú)相互影響。,雷貝拉唑基本特性,1.作用部位藥物濃度高,雷貝拉唑（RAB)與奧美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁細(xì)胞泌酸小管中的藥物濃度比較,10 pKa -pH-=10 5-1=104=1

13、0000(幼稚,RAB)10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME)10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB)10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME),雷貝拉唑（RAB)與奧美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁細(xì)胞泌酸小管中的藥物濃度比較,由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁細(xì)胞中RAB聚積均較OME高10倍,治療比,壁細(xì)胞,成熟,幼稚,RAB： pKa

14、=5.0,OME：pKa=4.0,雷貝拉唑基本特性,2.臨床療效好,,,Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pylori-Negative Subjects,Median Intragastric pH,Pantoflickova D et al. Gastroenterology 2000; 118(4):A5895.,0,1,2,3,,,,,,,,,,4,PAN,OME,MUPS

15、,LAN,,3.4,RAB,*,2.9,2.2,1.9,1.8,1.3,Placebo,*P <0.05 vs. all other PPIs and placebo.,Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pylori-Negative Subjects: pH Nighttime,*P <0.05 vs. pantoprazole, omeprazole, MUPS

16、, and placebo.,Median Intragastric pH Nighttime,*,RAB,LAN,PAN,OME,MUPS,Placebo,Effect of First Dose on Integrated Acidity as Percentage of Maximal Effect,Rabeprazole20 mg qd,Omeprazole20 mg qd,88,42,MedianInhibition

17、(% maximal),The clinical relevance of these data is unknown.Adapted from Gardner JD et al. Am J Gastroenterol. 1999;94:2608. Abstract 125.,雷貝拉唑與奧美拉唑,在幽門螺旋桿菌陰性的病人中，雷貝拉唑比奧美拉唑更強(qiáng)抑制餐后胃酸分泌。 Aliment Pharmacol Ther. 200

18、3 May 1;17(9):1109-14.,PPIs治療后存在燒心癥狀的患者比例,,Japan: Kyoichi Adachi, J Gasto Hepatology, 2003,Rab與奧美拉唑及蘭索拉唑比較:,,,,*,*,*,雷貝拉唑和奧美拉唑?qū)U24h胃內(nèi)pH的作用 － 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究,Ke MY, et al, Chinese J Med, 2002,Rab與OM比較:,胃內(nèi)pH>

19、4的百分率,雷貝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果,在18例幽門螺桿菌陰性的健康志愿者中觀察了服用雷貝拉唑20mg、蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、奧美拉唑20mg及奧美拉唑復(fù)合劑型(MUPS)20mg后胃內(nèi)pH變化，結(jié)果表明，雷貝拉唑在第一個(gè)24小時(shí)胃內(nèi)pH明顯高于其他質(zhì)子泵抑制劑 。Pantoflickova, D., et al., Acid inhibition on the first day of dosing: com

20、parison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14.,晝夜均可維持較高的抑酸水平,10mg單次劑量的雷貝拉唑比20mg奧美拉唑和40mg泮托拉唑更多的升高夜間酸高峰時(shí)的pH值，并縮短夜間酸高峰的維持時(shí)間 Luo, J.Y., et al., Effect of a single oral dose of rab

21、eprazole on nocturnal acid breakthrough and nocturnal alkaline amplitude. World J Gastroenterol, 2003. 9(11): p. 2583-6.,NEW CONCEPTS IN ACID SECRETION & SUPPRESSION,GASTRIC ATPase RECEPTORS 1000 –

22、 1300 Cysteine Residues,,,,,,,,,,,,,,,,CHANNELS OF ACID SECRETION,ACID SECRETION and SUPPRESSION,,,,A P P,,,,,,,,,,,,,,,,,I P P,,,PARIETAL CELL,,ATPase,1000 - 1300 CYSTEINE,RESID

23、UES,I. MODLIN, G. SACHS Acid Related Diseases , Verlag, 1998,813,822,321,892,,,,Stimulated Acid Secretion,,,Basal Acid Secretion,,,,,,ACID SECRETION ANDSUPPRESSION,.,,,CircadianRhythm,,,,,,,,,Stimulated Aci

24、d Secretion4 ATPase Channels,Basal Acid Secretion6 ATPase Channels,PPIs +++,PPIs +,M M M,Gastric pH,ACID SECRETION and SUPPRESSION,,,,A P P,,,,,,,,,,,,,,,,,OMEPRAZOLE LANSOPRAZOLE PANTOP

25、RAZOLE RABEPRAZOLE,,,,,,,,,,,,,,X X,,,,,,,I P P,,,PARIETAL CELL,,,ATPase,1000 - 1300 CYSTEINE,RESIDUES,I. MODLIN, G. SACHS Acid Related Diseases , Verlag, 1998,,,,,813,822,3

26、21,892,HELICOBACTER PYLORI,THE LATEST AND MOST EFFECTIVE TREATMENT OF H. PYLORI,Seven Day Regimen Rabeprazole 20 mg BID Clarithromycin 500mg BID Amoxicillin

27、 1000mg BID RCA 89 % Eradication in 7 days OAC 82 % Eradication in 10 days,抗幽門螺旋桿菌作用,臨床上在清除幽門螺旋桿菌的三聯(lián)治療中用大劑量的雷貝拉唑比低劑量雷貝拉唑或奧美拉唑更有效。

28、ITT：intention-to-treat populationPP：per protocol populationKositchaiwat, C., et al., Low and high doses of rabeprazole vs. omeprazole for cure of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18(10

29、): p. 1017-21.,雷貝拉唑基本特性,3.個(gè)體差異小, 藥物相互作用較少。,CYP 2C19和CYP 3A4基因表型對(duì)PPIs代謝的影響,細(xì)胞色素Ｐ４５０的同工酶有 １４種之多（ＣＹＰ１－１４），其基因多態(tài)性與藥物代謝及其療效密切相關(guān)。與ＰＰＩ代謝相關(guān)的Ｐ450同工酶主要為肝臟微粒體中的ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ4，其中ＣＹＰ２Ｃ１９基因定位于人類１０號(hào)染色體上,CYP2C19對(duì)PPIs代謝的影響,CY

30、P2C19與藥物相互作用及其臨床意義有關(guān)，并可用于解釋不同PPI的療效差異以及制定治療劑量個(gè)體化方案。弱代謝型患者的療效優(yōu)于強(qiáng)代謝型；強(qiáng)代謝型患者應(yīng)加大PPI劑量，以提高療效（有人建議４倍劑量）。,CYP 2C19基因表型對(duì)PPIs代謝的影響,AUC=時(shí)量曲線下面積，EM=CYP 2C19強(qiáng)代謝型，PM= CYP 2C19弱代謝型,Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(

31、suppl 3):27-36,AUCPM / AUCEM,第一代PPI對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)的依賴,Healing rates of erosive reflux oesophagitis and CYP2C19 polymorphism. The healing rates were evaluated by endoscopy 4 weeks after the start of treatment in 58 of 88 p

32、atients. At 8 weeks, the healing rates in homozygous extensive metabolizers (homo-EMs), heterozygous extensive metabolizers (hetero-EMs) and poor metabolizers (PMs) were 77.4% (24/31), 95.0% (38/40) and 100% (17/17), res

33、pectively, and the rate was significantly lower in homo-EMs than in hetero-EMs and PMs (77.4% vs. 95.0%, P < 0.05; 77.4% vs. 100%, P < 0.05; Mantel–Haenszel test).Kawamura, M., et al., The effects of lansoprazole

34、on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(7): p. 965-73.,P H A R M A C O D Y N A M I C SNews We Can Use,PROTON PUMP INHIBITORS

35、 CYP 450 Liver Metabolism,2C 19,3A 4,THIOETHER,,,,,,Omeprazole - EsomeprazoleLansoprazole - Pantoprazole,RABEPRAZOLE,,,,,Slow Metabolizers Fast Metabolizers,G

36、enetically Controlled,埃索美拉唑,,奧美拉唑含有S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體，前者為埃索美拉唑,埃索美拉唑-奧美拉唑的異構(gòu)體,埃索美拉唑,１９９０年以前，由于推測(cè)奧美拉唑的兩種構(gòu)型S(左旋體)和R(右旋體)作用機(jī)制相同，在胃壁細(xì)胞分泌小管聚集后，無(wú)論左旋體或右旋體，在酸性環(huán)境下均分解成次磺酰胺，與質(zhì)子泵的巰基結(jié)合，抑制胃酸分泌；而且當(dāng)時(shí)單一異構(gòu)體很難制備，無(wú)法獲得足以進(jìn)行體內(nèi)研究的數(shù)量，所以只能在體外進(jìn)行試驗(yàn)。,埃

37、索美拉唑,結(jié)果顯示，兩者生理效應(yīng)相同，同時(shí)兩種異構(gòu)體在pH=7時(shí)及在有機(jī)溶劑中可以相互轉(zhuǎn)變（也稱消旋作用），因此異構(gòu)體的概念在當(dāng)時(shí)未被看好。,埃索美拉唑,1990年以后情況發(fā)生了改變，科學(xué)家設(shè)法通過(guò)微生物學(xué)或酶的方法合成單一異構(gòu)體，并用色譜法分離奧美拉唑的對(duì)映異構(gòu)體，由此得到了以克計(jì)（繼之是以公斤計(jì)）的埃索美拉唑，足以進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)以鑒定不同異構(gòu)體的藥代動(dòng)力學(xué)差異。,埃索美拉唑,有趣的是，在首先進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，右旋體比埃索美拉唑表現(xiàn)出更

38、好的生物利用度；在接下來(lái)的人體研究中，結(jié)果則恰恰相反，埃索美拉唑顯示出更為優(yōu)越的代謝功能。,埃索美拉唑具有更高的生物利用度,血漿濃度和時(shí)間曲線顯示，埃索美拉唑的曲線下面積(AUC)大于奧美拉唑，后者又大于右旋體，而AUC是與藥物吸收有關(guān)。埃索美拉唑?qū)λ岱置诘囊种谱饔脼?0.7%，奧美拉唑?yàn)?4.5%，而右旋體為25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代謝途徑的改善（通過(guò)CYP3A4代謝增加），個(gè)體變異很小，因此其療效具有很好的可預(yù)測(cè)性。,

39、埃索美拉唑可使胃酸得到24小時(shí)深度抑制且酸反跳極低,,表中數(shù)值為中位數(shù)（四分位數(shù)）； * 同40mg奧美拉唑治療相比，p<0.001；** 同40mg奧美拉唑治療相比，p<0.01,http://www.medcyber.com/meeting/ddw2003/technews/class01_030522_003.html,埃索美拉唑使胃內(nèi)ｐＨ＞４的時(shí)間更長(zhǎng),Miner等人比較了埃索美拉唑40 mg，蘭索拉唑30 mg，奧

40、美拉唑20 mg，泮托拉唑40 mg以及雷貝拉唑20 mg對(duì)幽門螺旋桿菌陰性的有GORD癥狀的34名患者胃內(nèi)pH值的影響，在治療的第五天，胃內(nèi)pH值>4的維持時(shí)間埃索美拉唑?yàn)?4個(gè)小時(shí)，雷貝拉唑?yàn)?2.1小時(shí)，奧美拉唑11.8小時(shí)，蘭索拉唑11.5小時(shí)，泮托拉唑10.1小時(shí) Miner, P., Jr., et al., Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole,

41、 omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol, 2003. 98(12): p. 2616-20.,雷貝拉唑與埃索美拉唑,40mg埃索美拉唑和蘭索拉唑以及20mg雷貝拉唑相比，使胃內(nèi)pH>4的有效率>61%，而30mg蘭索拉唑和20mg雷貝拉唑分別為53%和45%，埃索美拉唑的維持時(shí)間也更長(zhǎng)

42、。 Wilder-Smith, C.H., et al., Esomeprazole 40 mg Provides Improved Intragastric Acid Control as Compared with Lansoprazole 30 mg and Rabeprazole 20 mg in Healthy Volunteers. Digestion, 2003. 68(4): p. 184-

43、188.,Comparison of Rabeprazole 20 mg vs Esomeprazole 20 mg on Intragastric pH,Primary objective: to compare the anti-secretory effects (Day 1 and Day 5) of 5 daily doses of rabeprazole 20 mg and esomeprazole 20 mgOpen

44、-label, randomized, 2-way crossover design in 24 healthy H. pylori–negative adultsTwo study periods were separated by a washout of at least 14 daysSubjects were dosed daily in the morning,Baisley K et al. Am J Gastroen

45、terology. 2001;96(suppl 1):A149.,Antisecretory Effects of Rabeprazole 20 mg vs Esomeprazole 20 mg,The correlation of these data to clinical effect has not been established.*P<0.001 rabeprazole vs esomeprazole.,% of

46、Time Intragastric pH Maintained Above 4 in Normal Subjects,Time Over 24 HourspH >4 (%),Day 1,Day 5,The correlation of these data to clinical effect has not been established. *ACIPHEX® was statistically signific

47、ant vs esomeprazole on Days 1 (P<0.001) and Day 5 (P<0.01).Data adjusted for baseline.Data on file, Eisai Inc.,雷貝拉唑與埃索美拉唑,臨床藥理實(shí)驗(yàn)（24正常志愿者）顯示在為期5天的治療中，服用雷貝拉唑（20mg/d）第一天和第五天服藥后5-11, 14-24和0-24 h 平均胃內(nèi)pH值均比埃索美拉唑（20

48、mg/d）高，并且胃內(nèi)pH >3和4的時(shí)間百分比明顯比埃索美啦唑高。Warrington S ，et al Aliment Pharmacol Ther. 2002 Jul;16(7):1301-7.,雷貝拉唑與埃索美拉唑,在抑制幽門螺旋桿菌方面，雷貝拉唑最強(qiáng)（埃索美拉唑較弱） Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003 Jun;24(6):447-8.,雷貝拉唑與埃索美拉

49、唑,1. 雷貝拉唑?qū)YP2C19的依賴比埃索美 啦唑弱 2.藥物相互作用少 3.CYP2C19基因的多態(tài)性對(duì)雷貝拉唑 的代謝沒有顯著影響，但是對(duì)埃索 美啦唑影響明顯。 Thjodleifsson B, Drugs Aging. 2002;19(12):911-27,Metabolic Pathways of PPIs,Th

50、e thickness of arrows indicates an approximate contribution of CYP isoforms to each of the metabolic pathways. Thus, thick arrows indicate a more dominant and thin arrows a less dominant biotransformation pathway mediate

51、d via each CYP p450 isoform.The correlation of these data to clinical effect has not been established. Ishizaki T et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:27-36. Product labeling of esomeprazole (Astra Zeneca).,Rabeprazo

52、le,,,,2C19,3A4,Not CytochromeMediated,demethylated,thioether,sulfone,,Omeprazole,,,,,2C19,3A4,3A4,2C19,sulfone,5-hydroxy,3-hydroxy,5-O-desmethyl,,,Pantoprazole,,,2C19,3A4,demethylated,sulfone,,Lansoprazole,,,2C19,3A4,s

53、ulfone,hydroxy,,2C19 (Major),Esomeprazole,,,3A4 (Remaining),sulfone,Hydroxy and desmethyl,,Rabeprazole,Rabeprazole 主要特點(diǎn)FAST RELIEF CONSISTENT RESPONSE POTENCY HIGHEST pH Day 1