環(huán)孢素A脂質(zhì)體的研究.pdf

1、脂質(zhì)體作為一種藥物新劑型，具有靶向性、緩釋性、細胞親和性與組織相容性等優(yōu)點，對于降低藥物毒性、提高藥物穩(wěn)定性等皆有良好的效果?；谄涮攸c，本文致力于研究開發(fā)出環(huán)孢素A脂質(zhì)體，以期能夠提高藥物的生物利用度，減輕藥物毒性。并通過對環(huán)孢素A脂質(zhì)體體外透膜規(guī)律及吸收促進劑作用的研究，初步闡釋其在腸道的吸收機理，篩選最佳吸收促進劑及最佳吸收位點。 本文對脂質(zhì)體處方進行了單因素考察，考察了脂質(zhì)體的攪拌速度、油水比、藥脂比等對脂質(zhì)體粒徑的影響

2、，在此基礎上，以包封率為指標，采用正交設計優(yōu)化了制備工藝。 建立了高效液相法用于環(huán)孢素A脂質(zhì)體中總藥量，包封藥量和不同介質(zhì)中溶解度的測定，方法準確。采用超速離心法分離環(huán)孢素A脂質(zhì)體中游離藥物，并用所建立的高效液相法測定了其包封率，方法快速簡便。 考察了環(huán)孢素A脂質(zhì)體的理化性質(zhì)，優(yōu)化后的處方所制備的脂質(zhì)體，包封率為(87.09±0.03)％，在透射電鏡下觀察了脂質(zhì)體的形態(tài)結(jié)構(gòu)，粒子形狀規(guī)整，分布均勻，平均粒徑為100nm；

3、pH值為6.5；用激光粒度測定法測得脂質(zhì)體的平均粒徑為80.41±3.12nm，多分散系數(shù)為0.211±0.034；脂質(zhì)體黏度為2.511m Pa S；過氧化值為0.015。 透析袋法和超速離心法對脂質(zhì)體體外釋藥行為及降解特性進行了研究，初步探索了脂質(zhì)體的體外釋藥規(guī)律。結(jié)果表明超速離心法較透析袋法較真實地反映了脂質(zhì)體的體外釋放行為。脂質(zhì)體中環(huán)孢素A的釋放存在較大的突釋，之后為緩慢釋放階段，藥物主要是通過磷脂雙分子層的擴散和破裂而

4、釋放，而磷脂雙分子層的破裂對藥物的釋放起著主導作用，這種破裂十分緩慢，導致藥物釋放較為緩慢。 以外觀色澤、粒徑、包封率、pH值和過氧化值為指標考察了環(huán)孢素A脂質(zhì)體在影響因素實驗、留樣實驗中的穩(wěn)定性，結(jié)果表明環(huán)孢素A脂質(zhì)體以低溫避光放置為好。 應用Franz擴散池法考察了環(huán)孢素A脂質(zhì)體的體外透膜情況，用高效液相色譜法對滲透液中的藥物濃度進行了測定。并考察了不同腸段、不同制劑及不同吸收促進劑在不同腸段的體外透膜規(guī)律。結(jié)果表明

5、，在同一腸段中各吸收促進劑對CyA-Lip跨黏膜通透作用強弱順序為：1％SDCh>1％SDS>1％Sodium caprylate>1％Poloxamer F68>1％HPβ-CD，且在不同腸段中表現(xiàn)出相似的趨勢。吸收促進劑對環(huán)孢素A在腸道內(nèi)吸收的促滲作用具有明顯的區(qū)段性特征。其中在結(jié)腸段效果最佳，而以回腸部的通透效果最好，促透比ER．大小順序為：結(jié)腸>回腸>空腸(～～)十二指腸，通透系數(shù)P大小順序為：回腸>十二指腸>空腸>結(jié)腸。藥物吸

6、收速率常數(shù)和單位時間吸收百分率按空腸、回腸、十二指腸、結(jié)腸順序依次下降，以空腸的吸收最好。 以口服給藥考察了環(huán)孢素A脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥物動力學，計算了環(huán)孢素A脂質(zhì)體給藥后與新山地明比較所得的相對生物利用度，評價了環(huán)孢素A脂質(zhì)體的口服給藥可行性。 采用HPLC方法測定了大鼠口服給藥后血漿中不同時間點的環(huán)孢素A濃度，比較了新山地明、環(huán)孢素A脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥物動力學。藥物動力學實驗結(jié)果表明，兩種制劑均符合雙室模型，消除半衰