非酒精性脂肪性肝病伴膽囊膽固醇結(jié)石病的臨床、病理及分子生物學(xué)機(jī)制研究.pdf

1、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種肝組織病理學(xué)改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化在內(nèi)的一組臨床病理狀態(tài)。近20年來，該病已成為許多發(fā)達(dá)和發(fā)展中國家日益增多而日顯重要的疾病。在美國，NAFLD 已成為慢性肝病的最主要原因，美國成人中患病率達(dá)10％～24％，歐洲及日本的情況與此相似；而在我國，隨著人們

2、生活水平的提高和生活方式的改變，其發(fā)病率在一些大中城市也逐漸上升，其中上海約 15.4％，已成為繼病毒性肝炎之后的第二大肝病。雖然單純的肝脂肪變預(yù)后良好，但部分患者仍具有進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化、甚至肝硬化和肝癌的潛在危險(xiǎn)，且其與肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病密切相關(guān)，故NAFLD已被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。代謝綜合征是一系列以胰島素抵抗為中心的疾病的集結(jié)體，代謝綜合征的重要意義在于其和心血管疾病和糖尿病的預(yù)后相關(guān)。肝臟作

3、為能量代謝的重要器官，其發(fā)生脂肪變，既可以是胰島素抵抗的結(jié)果，又可由此加重代謝紊亂而誘發(fā)和加劇胰島素抵抗。故對其機(jī)制的闡明，改善其功能狀態(tài)，將有助于代謝綜合征的防治。 而在臨床上，我們也經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)，NAFLD常與膽石癥主要為膽固醇結(jié)石伴發(fā)，且一些流行病學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的膽石癥患病率高于普通人群。 新近關(guān)于代謝綜合征的研究發(fā)現(xiàn)NAFLD和膽石癥均是代謝綜合征的表現(xiàn)，因?yàn)閮烧呔哂懈咭葝u素血癥即“胰島素抵抗”這一代謝綜合

4、征的中心環(huán)節(jié)。我們的研究將以NAFLD伴膽石癥患者為主要研究對象，通過一些臨床表現(xiàn)中所觀察到的相關(guān)性變化，進(jìn)一步從分子學(xué)水平來探索NAFLD的發(fā)病機(jī)制，以為代謝綜合征的綜合防治尋找新的線索和潛在的治療靶點(diǎn)。 第一部分、非酒精性脂肪性肝病伴膽囊膽固醇結(jié)石病的臨床與病理學(xué)研究 目的：比較分析NAFLD伴膽囊膽固醇結(jié)石病患者與單純膽石癥患者的臨床表現(xiàn)與特點(diǎn)；并探尋NAFLD伴膽石癥患者血液生化指標(biāo)與肝臟病理學(xué)改變的關(guān)系。

5、 方法：應(yīng)用影像學(xué)和肝臟病理學(xué)檢查將50名研究對象分為NAFLD伴膽石癥組、單純膽石癥組和正常對照組。對各組患者進(jìn)行肝、腎功能、血脂、血糖、胰島素、C肽等血清生化檢測。對NAFLD伴膽石癥患者的肝組織作HE和Masson染色。統(tǒng)計(jì)分析各組患者臨床特征和血生化指標(biāo)的差異，并對NAFLD伴膽石癥患者血液生化指標(biāo)與肝臟病理學(xué)檢測作相關(guān)性分析。 結(jié)果：NAFLD伴膽石癥患者具有較明顯的代謝紊亂狀況，單純膽石癥組也存在TG和膽汁酸代謝紊

6、亂。該兩組患者HOMA-IR明顯高于正常對照組。在那些具高TG血癥的NAFLD伴膽石癥患者中發(fā)現(xiàn)：TG與肝臟脂肪變呈正相關(guān)（r=0.389，P<0.05），與纖維化呈負(fù)相關(guān)（r=-0.394，P<0.05）但與炎癥程度無相關(guān)性。而LDL-C與肝纖維化程度呈正相關(guān)（r=0.437，P<0.01），與肝內(nèi)脂肪變和炎癥程度無相關(guān)性。HDL-C與肝內(nèi)脂肪變程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.357，P<0.05），與炎癥程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.362，P<

7、0.05）并與纖維化程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.425，P<0.01）。 結(jié)論：NAFLD伴膽石癥患者具有較明顯的脂代謝紊亂狀況，并具有心血管事件的高危因素。血漿膽固醇相關(guān)指標(biāo)可能為NAFLD患者肝內(nèi)纖維化的預(yù)測因子。 第二部分、FXR、SREBPs等在NAFLD伴膽囊膽固醇結(jié)石形成中的作用 目的：探討FXR、SREBPs等因子在NAFLD伴膽石癥及膽石癥發(fā)病機(jī)制中的作用與關(guān)聯(lián)。 方法：病人分組情況同第一部分

8、，采用RT-PCR法比較NAFLD伴膽石癥、單純膽石癥和正常對照組患者肝組織中FXR、SREBP-1c、SREBP-2、HMGCR、PGC-1α mRNA表達(dá)的差異；免疫組化法觀察三組患者肝組織切片中FXR、SREBP-1c的表達(dá)情況。 結(jié)果：與正常對照組相比，NAFLD伴膽石癥組患者肝組織SREBP-1c、HMGCR mRNA的表達(dá)上調(diào)（P<0.01），F(xiàn)XR、PGC-1α mRNA表達(dá)下降（P<0.01）；單純膽石癥組僅有H