蛋白激酶非活性構象的預測方法研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、蛋白激酶是重要的藥物靶點之一。激酶催化域中保守基序Asp-Phe-Gly(DFG)的構象控制著其活性狀態(tài):DFG-in構象對應活性狀態(tài),而DFG-out構象為非活性狀態(tài)。與靶向DFG-in構象的type-Ⅰ抑制劑不同,type-Ⅱ抑制劑與DFG-out構象結合,其選擇性比type-Ⅰ抑制劑更好,是目前研究的熱點。
  由于激酶DFG-out構象的晶體結構難以獲得,阻礙了基于結構的藥物分子設計方法在type-Ⅱ抑制劑開發(fā)中的應用。為

2、解決此間題,本文提出了一種利用激酶DFG-in活性結構來預測非活性構象的計算方法—活性鏈段重塑法。該法對DFG-in結構的活性鏈段的可能構象進行大量采樣,獲得DFG-out構象系綜,再以小分子對系綜中構象的選擇結合來得到可與type-Ⅱ抑制劑結合的DFG-out構象。用此方法成功地預測了7種激酶的DFG-out構象模型,及type-Ⅱ抑制劑與DFG-out結構的結合構象,與晶體結構比較,吻合良好。同時,我們使用小分子數(shù)據(jù)庫檢驗了所預測的

3、DFG-out模型對type-Ⅱ抑制劑的虛擬篩選能力。AUC(areaunder curve)結果表明,用所得模型能有效地篩選出給定激酶的type-Ⅱ抑制劑。因此,所發(fā)展的蛋白激酶非活性構象預測方法,以及相應小分子篩選流程有很高的可行性,非常有望在type-Ⅱ抑制劑的設計與篩選中得到充分應用。
  另外,為了解激酶產(chǎn)生DFG-out構象的難易程度,本文采用SBM(structure-based models)對激酶ABL1和LCK

4、的DFG-in與DFG-out構象之間的轉換(DFG flip)進行了分子動力學模擬,成功地得到了flip的反應軌跡。用局部構象空間采樣與PMF(potential of mean force)計算得到了反應軌跡中的自由能變化,說明ABL1比LCK更容易產(chǎn)生DFG-out構象,這也與兩種激酶在結晶時的實驗觀察是一致的。因此,用SBM方法研究激酶DFG flip有很高可行性,且效率較高。并且,結合我們所提出的非活性構象預測方法,有望能夠預

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