蛋白激酶A和水楊酸類藥物調(diào)控蛋白激酶TAK1激活的新型分子機制.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1(TAK1)是NF-κB信號通路（如Toll樣受體和白介素1受體信號）激活過程中的關(guān)鍵激酶。盡管現(xiàn)有證據(jù)表明TAK1的激活需要位于其活化環(huán)的第184位和第187位蘇氨酸的磷酸化，但人們對TAK1完全激活的分子機制仍缺乏深入了解。本研究發(fā)現(xiàn)TAK1的C末端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域所介導的TAK1蛋白二聚化和自身磷酸化調(diào)控了第187位蘇氨酸的磷酸化。更重要的是，在多種炎癥信號如TNF-α、 LPS和IL-1β刺激下，TAK

2、1的完全激活還需要其第412位絲氨酸的磷酸化。體外的激酶實驗和在體內(nèi)利用shRNA干擾內(nèi)源基因表達的方法發(fā)現(xiàn)cAMP依賴的蛋白激酶催化亞基α(PKACα)和X連鎖蛋白激酶(PRKX)催化了該位點的磷酸化，并參與調(diào)節(jié)TLR/IL-1R信號的激活和下游炎性細胞因子的產(chǎn)生。利用Morpholino干擾體內(nèi)基因表達和回補突變體實驗證實了斑馬魚的TAK1蛋白上相對應的第391位絲氨酸位點也在NF-κB激活過程中發(fā)揮重要作用。本研究揭示出了PKAC

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