2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、糖尿病是一種嚴重危害人們健康的常見慢性疾病,是導致人類死亡的第三位因素,僅次于心腦血管疾病和腫瘤。近年來出現(xiàn)了很多治療糖尿病的新藥,但大部分都具有明顯的毒副作用。尋找高效低毒又無副作用的新型藥物,仍然是化學與藥學工作者的艱巨任務。本論文綜述了糖尿病致病因素、治療措施及市場狀況,針對與糖尿病及其發(fā)病機制密切相關(guān)的靶標蛋白質(zhì)分子(PPARα、PPARγ)進行計算機輔助藥物設計,實現(xiàn)了目標化合物的成功合成,再應用體外并行高通量細胞篩選模型對所

2、合成的化合物進行生物活性篩選,以期得到有較高的生物活性并且藥理作用機制新穎的原創(chuàng)性藥物小分子結(jié)構(gòu)。 本論文的主要內(nèi)容和研究結(jié)果如下:1.2-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸衍生物的合成與分析。采用2,5-二甲基-2,5-己二醇、苯酚、1,2-二溴乙烷、對羥基苯甲醛、丙二酸二甲酯等常見易得的試劑,利用Knoevenagel反應、Williamson合成反應、Pa-C催化加

3、氫等反應條件溫和且收率高的反應方法,合成了2-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸二甲酯等一系列五個化合物,經(jīng)6~9步反應,總產(chǎn)率約22%左右,反應具有一定綠色化學特性。對目標分子進行了譜圖分析,確認了化合物結(jié)構(gòu)。生物活性測試結(jié)果表明:PPARα活性與羅格列酮基本相當,有的略高于羅格列酮;PPARγ活性只有羅格列酮的50-60%,有待進一步結(jié)構(gòu)改造。 2.2-{4-[2-(

4、5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸衍生物的合成與分析。以5,6,7,8-四氫-2-萘酚、1,2-二溴乙烷等常見易得的試劑,選擇Knoevenagel反應、Williamson合成反應、Pa-C催化加氫等反應條件寬容而收率高的反應方法,合成了2-{4-[2-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸二甲酯等一系列五個化合物,經(jīng)4~7步反應,總產(chǎn)率約32%左右。并進行了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性測試,PPARα活性

5、則普遍高于羅格列酮,為其活性的3-5.5倍;PPARγ活性有所提高,有的化合物高濃度下的活性是羅格列酮的1.3倍;。 3.含三環(huán)取代基的酪氨酸衍生物的合成與分析。采用L-酪氨酸甲酯、苯?;?,2-二溴乙烷和咔唑等三環(huán)類化合物合成,借助脫水反應、Williamson合成反應和相轉(zhuǎn)移催化反應,經(jīng)3步反應,總產(chǎn)率約3.4%。生物活性篩選表明,PPARα活性普遍高于羅格列酮,為其活性的2-4.2倍;PPARγ活性也有提高,約為羅格

6、列酮的1-1.9倍。 4.三環(huán)取代的乙氧基芐基丙二酸衍生物的合成與分析。采用1,2-二溴乙烷、對羥基苯甲醛、丙二酸二甲酯和咔唑等三環(huán)類化合物,利用相轉(zhuǎn)移催化反應、Williamson合成反應、Knoevenagel反應、Pa-C催化加氫等反應方法合成,經(jīng)4~7步反應,總產(chǎn)率為18%左右,合成具有綠色化學的特點。生物活性篩選表明:在低濃度下的PPARα活性高于羅格列酮;PPARγ活性約為羅格列酮的50%,有必要進一步結(jié)構(gòu)修飾與活性

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