2型糖尿病口服降糖藥物的選擇

1、2型糖尿病口服降血糖藥物的合理選擇,2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié),胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙 胰島素抵抗,,,,,,胰島素抵抗,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,,NGT,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類

2、—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙呱類—— 苯乙雙胍，二甲雙胍? 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮,各類口服抗糖藥的作用部位,↑非磺酰脲類↑磺酰脲類,胰腺,胰島素分泌

3、受損,↓a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類,↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類,口服抗糖藥適應(yīng)證,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴(yán)重低血糖 個(gè)體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則,糖尿病治療的目標(biāo)： 減輕癥狀，糾正代謝紊亂 防止或延

4、緩急慢性并發(fā)癥的發(fā)生 降低病死率，治療伴隨疾病，延長(zhǎng)壽命 恢復(fù)正常體重，提高生活質(zhì)量治療途徑 糾正胰島素缺乏 改善胰島素敏感性 減輕β細(xì)胞糖負(fù)荷,2型糖尿病良好血糖控制有時(shí)十分困難,血糖控制差原因 對(duì)糖尿病個(gè)體胰島素抵抗和?細(xì)胞功能估計(jì)的失誤 藥物的失效 （治療中?細(xì)胞功能及胰島素抵抗的進(jìn)行性惡化） 強(qiáng)力降血糖藥物的應(yīng)用后的低血糖,如何

5、給糖尿病患者提供更合理的治療 ?,抗糖尿病藥物的分類,降血糖藥 胰島素 胰島素促泌劑（SU ,格列奈）抗高血糖藥 改善胰島素敏感性藥物 格列酮，二甲雙呱 ？ 減輕β細(xì)胞負(fù)荷藥物 α-葡萄糖酶抑制劑,磺酰脲類藥物,磺酰脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi) Ca

6、2+升高，促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,磺脲類降糖藥劑量及用法,日劑量日服次數(shù)格列本脲1.75/15 mg1－2次格列吡嗪2.5-30mg 1－2次格列齊特40－240 mg 1－2次格列喹酮15－120mg2－3次格列美脲1－8mg1次,,,,磺脲類單藥療效,空腹血糖下降50-70mg/d

7、lHbA1C下降1.0-1.5%,,糖適平,糖適平是唯一非主要經(jīng)腎臟排泄的第二代短效磺脲類口服降糖藥，適于糖尿病腎病治療2型糖尿病患者的最佳口服降糖藥物之一藥理作用：刺激胰島分泌內(nèi)源性胰島素藥代動(dòng)力學(xué)口服糖適平后，吸收安全，繼發(fā)失效＜1.7%1－2小時(shí)，血漿藥物達(dá)到最高水平半衰期短，1.5小時(shí)，低血糖發(fā)生率0.6%降血糖的持續(xù)時(shí)間為10－12小時(shí)代謝完全，僅5%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，95%的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道從糞便排泄,

8、磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為 格列本脲）　— 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，　 　 且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個(gè) 　 體差異較大，臨床中需注意,磺酰脲類（優(yōu)降糖、格列美脲、達(dá)美康、美吡噠、糖適平）,非肥胖2型DM 首選 藥物作用：刺激β細(xì)胞胰島素分泌 （原發(fā)失效、繼發(fā)失效）副作用：低血糖（降血糖藥物） 白血球↓血小

9、板↓ SGPT↑ 高胰島素血癥-動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)↑ 體重增加,在中重度高血糖病人 大膽應(yīng)用 及時(shí)減量在輕度高血糖病人 盡量避免使用 如使用盡量從最小劑量開始有肝腎功能損害不用,促胰島素分泌劑應(yīng)用 降糖作用強(qiáng)是優(yōu)點(diǎn) 也是缺點(diǎn) 特別要警

10、惕低血糖,只要診斷糖尿病，就用降糖作用很強(qiáng)的磺脲類藥物，這種治療有時(shí)比不治療更糟糕。 在僅輕度高血糖的初診2型糖尿病人（如餐后2小時(shí)血糖剛超過11.1mmol/l)), 服用強(qiáng)的降糖藥會(huì)發(fā)生低血糖, 病人頭暈 、心慌、煩躁不安，度日如年.,低血糖誘發(fā)的高血糖又常掩蓋用藥過量的事實(shí) 醫(yī)生或病人又會(huì)增加另外的降糖藥使這種錯(cuò)誤長(zhǎng)期得不到糾正。 更危險(xiǎn)的是在有心腦血管病的老年型糖尿病人低血糖還可能誘

11、發(fā)腦梗塞,心肌梗塞,絕大多數(shù)T2DM都有胰島素抵抗的背景和胰島素缺乏 在輕型2型糖尿病者(如 FPG<8.9mmol/l〉 胰島素抵抗在高血糖形成中起極為重要的作用 僅用改善胰島素敏感性的藥物, 就可能使血糖 恢復(fù)正常, 從而避免應(yīng)用刺激胰島素分泌的藥物 誘發(fā)低血糖的危險(xiǎn)。,中重度2型糖尿病, 胰島素抵抗在高血糖形成中起重要作用,但胰島素缺乏對(duì)血糖升高的貢獻(xiàn)更大

12、 這類病例如果不應(yīng)用胰島素刺激劑(或補(bǔ)充外源胰島素)難以糾正胰島素的絕對(duì)不足 在不用胰島素增敏劑治療的情況下, 所需胰島素刺激劑(或補(bǔ)充外源胰島素)的劑量必然較大 同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏劑和胰島素刺激劑才能取得理想療效。,可以毫不夸張地說 在目前尚無任何其他口服藥物 可完全取替SU(某些?)類 在糖尿病治療中的地位（降糖強(qiáng)度及價(jià)格優(yōu)勢(shì)!!),磺脲類藥物

13、－總結(jié),適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對(duì)多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,磺脲類藥物應(yīng)用注意,所有磺脲類均會(huì)引起低血糖，應(yīng)小劑量開始,逐步增加老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類,如格列喹酮,格列吡嗪.輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮.病程較長(zhǎng),空腹血糖較高患者可選用中,長(zhǎng)效類藥物-格列苯脲,格列美脲,格列齊特 磺脲類引起低

14、血糖的主要因素:高齡,飲酒/肝腎疾病.多種藥物相互作用對(duì)磺胺過敏者，不宜用其他副反應(yīng)有：胃腸道癥狀，皮疹紅班，膽汁淤積，白細(xì)胞、血小板減少，再障，溶貧等,格列奈類,療效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,格列奈類,可用于有腎損害的病人Ccr＞80ml/分 40ml/分＜ Ccr ＜80ml/分連續(xù)5天治療藥物動(dòng)力學(xué)不變。Ccr ＜40ml/分 適當(dāng)調(diào)整劑量,雙胍類藥物

15、,種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收,,雙胍類藥物作用機(jī)制,減少胰島素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabet

16、es.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí) 半衰期為4－8小時(shí) 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ，最大劑量 2.5g/day,雙胍類藥物不良反應(yīng),常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者

17、尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,,Adapted from Defronzo,二甲雙胍的優(yōu)勢(shì)及弱勢(shì) 肥胖Ⅱ型首選藥物 不增加體重甚至減重！ 是抗高血糖藥，不產(chǎn)生低血糖！,增加機(jī)體胰島素敏感性，減少肝糖輸出減少腸道糖

18、吸收輕度抑制食欲* 每日1.5g提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率18%。* 空腹血糖250mg%也可單用此藥，使血糖正常。,超重或肥胖 無肝腎功能損害 非慢阻肺 非孕婦無論輕中重度高血糖病人 可廣泛大膽應(yīng)用 足量應(yīng)用 全程應(yīng)用,雙呱類降糖藥劑應(yīng)用 預(yù)先告知 諸多優(yōu)

19、點(diǎn) 如減肥 可能的副作用 腹瀉 胃不適 惡心 以利合作,雙胍類藥物－總結(jié),由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水

20、平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖,二甲雙胍 強(qiáng)力降糖 胖者尤佳 鶴立雞群 不增體重,α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,阿卡波糖單藥療效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,,α-葡萄糖苷酶

21、抑制劑的作用機(jī)理,提高體內(nèi)胰島素濃度 No! 改善機(jī)體的胰島素敏感性? Yes or No 減輕葡萄糖毒性? GLP-1? 減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷 Yes! 葡萄糖吸收減慢,α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)(2),其降血糖作用在某種程度上不依賴于胰島

22、素 可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年輕人 也可用于老年人,α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)(3),用于1型糖尿病可獲益處 改善血糖控制 減少夜間低血糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑的

23、特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)(3),特別適有用于 老年糖尿病者 該人群低血糖后果嚴(yán)重!! 是降糖治療中的大忌!! 是治療中須重點(diǎn)關(guān)注的問題, 使獲良好的血糖控制大為受限 FPG<11.0 mmol/L 2型糖尿病老年人 α-葡萄糖苷酶抑制劑 (抗高血糖藥而非降血糖藥!) ----FIRST LINE THERAPY (Johnston et al,199

24、8) 每餐碳水化合物60克25毫克已達(dá)最大降糖作用 (但價(jià)格較貴,需每餐服用,胃腸道反應(yīng)限制其廣泛應(yīng)用),α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)(4) 主要降低餐后血糖 用于輕中度高血糖者不發(fā)生低血糖!!! 特別是可用于空腹血糖不高,僅餐后血糖高者 Pre-DM, IGT(青老,胖瘦均宜)

25、 糖尿病極早期 FPG<105 ,PG2H<220mg%,α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)(5) 腸道碳水化合物吸收延緩,可避免餐前血糖過低 特別適用于有反應(yīng)性低血糖者 吸收入血<2%,腎臟排泄34%,故用于新診病人 (肝腎功能不明者) 顧慮不大 不增加體重 不產(chǎn)生高胰島素血癥 尚未見報(bào)告有繼發(fā)失效,α-葡萄糖苷酶抑制劑的弱點(diǎn),單用有中度降血糖作用 降

26、糖幅度比SU, MF, RS略遜一籌,C,α-葡萄糖苷酶抑制劑的的弱點(diǎn)----不良反應(yīng),胃腸道 腹脹 (80%), 腹瀉 (27%), 惡心 (8%), 嘔吐 (7%) ( 從小計(jì)量開始逐漸增量可減少 (25 mgl) 可有血清轉(zhuǎn)氨酶升高（劑量 >150 mg/天）,但膽紅質(zhì)不升高(第一年每三個(gè)月查一次),α-葡萄糖苷酶抑制劑降血糖作用不強(qiáng)于其他口服抗糖尿病藥物作用方式有其特色它在糖尿病治

27、療中的獨(dú)特的位置,為其他糖藥物不能代替,α-葡萄糖苷酶抑制劑 作用獨(dú)特 老少胖瘦兩型咸宜 豁達(dá)大度 最佳搭檔非它莫屬,噻唑烷二酮類單藥療效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能達(dá)到最大療效）抗高血糖藥，不誘發(fā)低血糖,,,-----潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化形成作用,改善血脂譜降低高血壓降低微量白蛋白尿改善內(nèi)皮功能降低炎癥標(biāo)志物水平，如CRP

28、降低PAI-1其他抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的特性,初始聯(lián)合 不應(yīng)忘記,一日1次吡格列酮 15mg~30mg,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少,治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類藥物失效原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物１個(gè)月后未見降糖效應(yīng)繼發(fā)性失

29、效：治療初期能有效控制血糖，但長(zhǎng)期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差；發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢(shì)，全面進(jìn)行血糖控制聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng),口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑

30、 （磺酰脲類、非磺酰脲類） ?-糖苷酶抑制劑,,,,,,,雙胍類,噻唑烷二酮類,口服降糖藥與胰島素的聯(lián)合,降糖藥早中晚內(nèi)服，睡前注射胰島素N混合胰島素早晚各注射一次午餐口服降糖藥早注射胰島素N中餐晚餐口服降糖藥,小結(jié),1 早期聯(lián)合藥物治療可減少并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展2 空腹高血糖>11.1mmol/L 兩種口服降糖藥聯(lián)合3 減輕高血糖毒作用早期使用胰島素4 積極治療

31、胰島素抵抗,什么是合理使用 充分發(fā)揮療效----------有效 盡量避免不良反應(yīng)----安全 顧及花費(fèi)/效益比 ----廉價(jià),適 應(yīng) 證禁忌和慎用,經(jīng) 濟(jì) 負(fù) 擔(dān),關(guān)于難治性糖尿病的處理,臨床實(shí)踐中我們會(huì)遇到許多’難治性’糖尿病，經(jīng)多種抗糖尿病藥物大劑量聯(lián)合治療，餐后血糖仍在16.6mmol/l以上（高血壓也很難控制）,原因各有不同。,肥胖 有些病人糖尿病治療前很肥胖 有些病人糖尿病治療過

32、程中越來越胖 減肥治療常有釜底抽薪之效。 國際上有人提出將減肥藥物納入抗糖尿病 藥物之列是不無道理的;,應(yīng)該對(duì)病人說:你不必太悲觀，糖尿病不能打倒你!,2002.3-12 女 36歲 1.56M 82.5Kg DM 3 年 , 月經(jīng)稀發(fā) 6年, 服用中藥調(diào)經(jīng) FPG 16.2mM TC 290mg/dl , TG 23

33、0mg/ml , Testo 124治療: 主食6兩/日 二甲雙呱0.25 3/日 美比達(dá) 2.5 mg 3/日 2 周后 FPG 9.3mM 4 周后 舒降之 20mg/日 74.0 Kg 月經(jīng)規(guī)則 8 周后 71.0

34、 Kg 月經(jīng)規(guī)則 二甲雙呱0.5 3/日 4 個(gè)月后 67 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 5.0 mM TC 80mg/dl , TG 80mg/ml , Testo 24自行停藥2004-8-10

35、 72 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,應(yīng)該對(duì)醫(yī)生說:你不要太粗心，小心落入糖尿病治療的陷阱!,2003.2-27 男 30歲 1.70M 83Kg (100kg) 初診 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM

36、ICA(+) OGTT: 血糖FPG197mg/dl , PG1H 365mg/dl, PG2H 324mg/dl FINS 18.9mu/l , INS1H 35.5mu/l, INS2h 37mu/l 治療: 二甲雙呱 0

37、.5 3/日 2003-03-13 二甲雙呱 0.5 3/日 諾和龍 1mg 3/日2003-10-14 FPG 14.2mM HbA1c 10%2003-10-29 FPG 7.8mM PG2H 13.6 mM 88Kg

38、 二甲雙呱 0.5 TID 諾和龍 1mg 3/日 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日2004-08-23 美比達(dá) 5mg tid 二甲雙呱 0.5 TID 拜糖平 50mg tid 艾汀 1

39、5mg/日 FPG 8.9mmol/l自行停藥2004-8-10美比達(dá) 2.5 mg 3/日 72 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,應(yīng)該對(duì)醫(yī)生說:你不要太粗心，小心落入糖尿病治療的陷阱!,2003.2-27 男 30歲 1.70M 83Kg (10

40、0kg) 初診 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM ICA(+) --------2004-08-23 美比達(dá) 5mg tid 二甲雙呱 0.5 TID 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日

41、 FPG 8.9mmol/l 88.5kg WC 3.0尺追問病史：此次就診前已自行停藥7日 因?yàn)榻?jīng)常午餐前頭暈，心慌，饑餓每天只服一次藥， 這樣的低血糖每周發(fā)作2次。 糖尿病僅一年 職業(yè)為司機(jī)改為：二甲雙呱 0.5 TID,做一個(gè)清醒的醫(yī)生 對(duì)每個(gè)病人胰

42、島素抵抗和胰島素分泌 狀態(tài) 做出大致合理的全面評(píng)估是取得良好療效的先決條件中重度2型糖尿病降低胰島素抵抗和提高胰島素水平同時(shí)并舉,治療,對(duì)胰島素抵抗和胰島素缺乏恰如其分地處理 超重或肥胖輕型病例T2DM (尤其是剛達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者) 只用抗高血糖藥物(RS,MF,Acar),不用降血糖藥物(SU..) 有效降糖而不發(fā)生低血糖 中重度T2DM (空腹血糖>160? 180?

43、200?毫克%) 早加用降血糖藥物( 刺激胰島素分泌的OHA or INS) 不僅有效地解決高血糖問題 更重要的是盡早解決高血糖的毒性 有效地恢復(fù)和保護(hù)殘余的ß細(xì)胞功能 認(rèn)真對(duì)待肥胖這一‘抗治療’的根源,小結(jié),揚(yáng)長(zhǎng)避短 擇優(yōu)選取，原則牢記 應(yīng)變隨機(jī)。效益花費(fèi)