肝臟移植術后真菌感染的流行病特點及其危險因素.pdf

1、自美國的Starzl于1963年在世界上首先行第一例人體原位肝移植手術以來,肝臟移植已經過近50年的發(fā)展,已經成為治療終末期肝臟疾病、急性肝功能衰竭的一種最有效的選擇。但肝移植術后真菌感染仍然是移植術后患者死亡的主要因為之一,國內外報道肝移植術后真菌感染的發(fā)生率高達15％～42％,病死率達40％～80％,高于急性排異反應、腎功能衰竭和病毒感染等并發(fā)癥。肝移植術后真菌感染起病隱匿,常缺乏典型的臨床表現,臨床診斷較為困難,由于肝移植患者病情

2、、手術、用藥等特殊性的存在,使得真菌感染在這一群體發(fā)病率更高、發(fā)病更早、病情更重、控制更難,其中侵襲性真菌感染是發(fā)生于術后早期一種常見的后果嚴重的并發(fā)癥,是導致肝移植術后死亡的重要因為之一。筆者通過研究2004年8月至2009年1月南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院118例肝移植患者術后真菌感染的流行性特點,研究肝移植術后真菌感染的真菌類型及菌譜變化及抗真菌藥物耐藥性變化規(guī)律；并根據本中心經驗以及參考國內外相關文獻綜合選擇多種肝移植圍手術期的相關

3、因素進行綜合分析,以尋找出與真菌感染相關的危險因素。
　　 第一部分 肝移植術后真菌感染的病原菌及其藥物敏感性
　　 [目的]
　　 術后真菌感染仍是影響肝移植手術成功率和術后生存率的重要并發(fā)癥,隨著近幾年來新的抗真菌措施的不斷引入,圍手術期廣泛進行預防性抗真菌治療等因為,國內外報道的肝移植術后真菌感染的發(fā)生率不降反升,真菌感染的菌譜已經發(fā)生了一些變化,真菌耐藥率也逐漸增加[1]。我們通過研究2004年8月至20

4、09年1月南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院118例肝移植術后真菌感染病例的真菌類型及耐藥性的規(guī)律,從而更有效地預防和治療真菌感染。
　　 [方法]
　　 1、標本來源
　　 以 2004年8月至2009年1月南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院 118 例肝移植患者為研究對象,術后定期(2～3次/周)清晨空腹抽血檢測血清(1,3)-β-D 葡聚糖和采集相關標本送真菌涂片檢查,標本種類包括:呼吸道標本(痰液、咽拭子)、胃腸道標本(胃液

5、、糞便)、腹水、膽汁、中段尿、血液。對血清(1,3)-β-D 葡聚糖和(或)涂片檢查結果陽性者反復多次采集相應標本送真菌培養(yǎng)及藥敏試驗。對臨床表現疑似真菌感染者,無論血清(1,3)-β-D 葡聚糖或涂片結果是否陽性亦反復采集臨床標本送真菌培養(yǎng)及藥敏試驗。
　　 2、真菌的鑒定與藥敏試驗
　　 真菌培養(yǎng)鑒定選用鄭州博賽生物制品公司的科馬嘉顯色培養(yǎng)基,吡咯類抗真菌藥物的藥敏試驗方法參照美國國家臨床試驗標準化委員會(NCCLS

6、)2003年公布的M38-A 方案[2],其他藥物使用丹麥 Rosco 真菌藥敏紙片擴散法測定[3]。
　　 3、參照 2001 年中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[4]及相關文獻[5],規(guī)定以下診斷標準。
　　 (1)患者有發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等全身或局部感染的臨床表現,用其他并發(fā)癥不能解釋,經廣譜抗生素和抗病毒治療無效。
　　 (2)從無菌部位(血液、清潔中段尿、膽汁、胸水、腹腔引流液、靜脈

7、置管等)采集的標本中分離出真菌 1 次以上。
　　 (3)從同一有菌部位采集的標本進行真菌培養(yǎng)或病理檢查,連續(xù) 2 次或 2 以上培養(yǎng)出同 1 種真菌或不同部位分離出同 1 種真菌。
　　 (4)多次涂片鏡檢發(fā)現大量真菌菌絲或芽孢并且通過至少 1 次真菌培養(yǎng)證實。
　　 (5)真菌定殖或皮膚真菌感染不納入統(tǒng)計范疇。
　　 4、預防性使用抗真菌藥物
　　 本組病例中對58例患者術后第1天開始預防性使

8、用抗真菌藥物:靜脈使用氟康唑 150～200mg/d,療程為 2～3 周。
　　 5、統(tǒng)計學處理
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件計算頻數及百分比。
　　 [結論]
　　 1、肝移植術后真菌感染的病原菌仍以念珠菌屬為主,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等,其中以白色念珠菌所占比例最高。病死率較高的曲霉菌(18.4％)的感染率也較國內外其他報道為高。提示近年來真菌感染菌譜發(fā)

9、生了變化。
　　 2、感染部位主要是呼吸道和胃腸道,分別占75.5％和10.2％。真菌感染主要發(fā)生在術后1周(42.9％),隨著術后時間的延長,真菌感染的發(fā)生率呈下降趨勢,提示對于肝移植患者在易感期(術后1個月內,尤其是1周內)應加強對呼吸道、胃腸道等易感部位真菌感染的監(jiān)測,力爭早期發(fā)現真菌感染和及時治療。
　　 3、本研究的藥敏試驗結果顯示,伏立康唑、伊曲康唑對真菌有較高的敏感性,兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等藥物對真

10、菌的平均敏感率相對較低。各類抗真菌藥物對不同種屬的真菌敏感性存在一定的差異,伊曲康唑、伏立康唑對念珠菌屬及曲霉菌的敏感率普遍較高,氟胞嘧啶、兩性霉素B次之,而氟康唑對念珠菌及曲霉菌的敏感性普遍較低。隨著抗真菌藥物被廣泛應用于肝移植術后預防性和經驗性治療,新的致病真菌及耐藥菌株的不斷出現,尤其是耐氟康唑菌株逐漸增多。
　　 4、抗真菌治療應當綜合病原菌的種類、藥物的耐藥特性等方面合理選擇藥物,確診的患者應根據藥敏結果選擇敏感藥物,

11、并行足量、足療程的抗真菌治療,單用藥物療效不佳時也可以聯合用藥。近年來上市的伊曲康唑、兩性霉素衍生物、伏立康唑等藥物不良反應較小,對念珠菌屬及曲霉菌均有較高的敏感性,是替代氟康唑較好的選擇。
　　 5、近年來的研究認為預防性抗真菌治療對降低肝移植術后深部真菌感染發(fā)生率有積極作用。本研究亦發(fā)現預防性抗真菌能有效防止真菌感染。
　　 第二部分 肝移植術后真菌感染的危險因素分析
　　 [目的]
　　 深部真菌感

12、染為醫(yī)院獲得性感染,易感人群多存在多種危險因素。目前報道較多的包括嚴重基礎疾病患者、免疫功能低下、營養(yǎng)不良、長期使用抗生素和接受各種侵入性診斷和治療患者。肝臟移植的對象主要是終末期肝病患者,如原發(fā)性肝癌、肝炎后肝硬化、肝功能衰竭等,受體術前一般情況和營養(yǎng)狀態(tài)多較差,肝移植手術時間長、創(chuàng)傷大,術后免疫抑制治療及抗感染治療等特異性。因此,鑒于肝移植圍手術期處理及肝移植手術本身的特殊性,有必要從肝移植術前、術后各種導致真菌感染的相關因素中尋找

13、出主要的危險因素,為肝移植圍手術期預防真菌感染提供理論依據。
　　 [方法]
　　 1、一般資料
　　 118 例患者于2004年8月至2009年1月在南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院接受肝臟移植手術。其中男100例,女18例,平均年齡 47.2(16～74)歲,平均住院時間 62.9(16～193)d,平均重癥監(jiān)護室(ICU)留觀時間 3.8(1～19)d。原發(fā)病包括肝炎后肝硬化42例,原發(fā)性肝癌 70 例,重癥肝炎4

14、例,布加綜合征 1 例,肝豆狀核變性1 例。
　　 2、術式與免疫抑制方案
　　 經典原位肝移植78例,背馱式肝移植40例。免疫抑制劑使用方案:術后常規(guī)采用三聯抗排斥治療 〔他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯、甲基強的松龍；5d 后改為 FK506、嗎替麥考酚酯、強地松〕。FK506的血藥濃度維持在 10～15ng/mL。出現急性排斥反應的患者給予大劑量甲基強的松龍沖擊治療。
　　 3、相關因素的選擇
　

15、　 根據本中心經驗以及參考文獻綜合選擇如下44項相關因素進行統(tǒng)計分析。
　　 (1)術前因素:性別、年齡、體重、住院時間、吸煙史、肝肺綜合征、其他肺部疾病(如肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等)、肝功能分級、惡性腫瘤、低蛋白血癥、糖尿病、腹腔積液、術前 1d 檢驗 〔血清總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血漿凝血酶原時間(PT)、血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)〕。
　　 (2

16、)術中因素:供肝熱缺血時間、冷缺血時間、手術時間、無肝期、出血量、圍手術期輸血量。
　　 (3)術后因素:術后1d內檢驗(TBIL,ALB,ALT,AST,PT,Cr,BUN)、胸腔積液(包括術前已存在者)、重癥監(jiān)護室(ICU)留觀時間、有創(chuàng)機械通氣時間、胃腸外營養(yǎng)(TPN)時間、抗生素使用時間及種類、深靜脈置管留置時間、尿管留置時間、腹腔引流管留置時間、急性排斥反應、手術并發(fā)癥(如術后腹腔出血、膽瘺、膽道狹窄等)、并發(fā)細菌感染

17、、連續(xù)腎替代治療(CRRT)、再次手術。
　　 4、統(tǒng)計學處理
　　 將符合上述診斷標準的病例歸為真菌感染組,其余病例歸為對照組。先對肝移植受體圍手術期的主要獨立變量進行單因素分析(其中計數資料比較采用x2 檢驗,計量資料比較采用獨立樣本 t 檢驗),比較真菌感染組和對照組之間的差異,初步尋找出與感染相關的危險因素。鑒于某些因素可存在相互作用,將有統(tǒng)計學意義的相關因素納入 Logistic 回歸分析,找出主要的危險因素。

18、采用SPSS13.0 統(tǒng)計軟件,按 α=0.05 檢驗水準,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 [結論]
　　 1、術前低蛋白血癥、肝功能衰竭、肝肺綜合征、ICU 留觀時間、有創(chuàng)機械通氣時間、胸腔積液、抗生素使用時間及種類、深靜脈置管留置時間、腹腔引流管留置時間等9項是肝移植術后真菌感染的相關因素。其中使用抗生素≥3種且時間≥2周,ICU留觀時間≥5d,胸腔積液,有創(chuàng)機械通氣時間≥48h及肝功能衰竭是肝移植術后真菌