肝移植術(shù)后早期肺部并發(fā)癥危險因素及細(xì)菌感染的特點及耐藥分析.pdf

1、自從美國的Starzl教授于1963年在世界上首先行第一例人體原位肝移植手術(shù)以來,肝臟移植已經(jīng)過近50多年的發(fā)展,目前已經(jīng)成為治療終末期肝臟疾病、急性肝功能衰竭的一種最有效的選擇,肝移植受體術(shù)后的存活率、生存質(zhì)量不斷得以提高,但肝臟移植術(shù)后肺部并發(fā)癥和細(xì)菌感染發(fā)生率比較高,肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥和細(xì)菌感染仍然是移植術(shù)后患者死亡的主要原因之一,國內(nèi)外報道肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率為40％～60％,細(xì)菌感染的發(fā)生率高達(dá)36％～80％,病死率

2、達(dá)30％～70％,高于急性排異反應(yīng)、腎功能衰竭和血管、膽道等并發(fā)癥。肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥因素復(fù)雜,影響肺部并發(fā)癥的可能因素包括術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后多種因素,嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥嚴(yán)重影響術(shù)后恢復(fù)和存活時間。肝移植術(shù)后細(xì)菌感染是一個重要而復(fù)雜的問題,是術(shù)后恢復(fù)、移植物功能不全、功能喪失的最主要原因之一。有報道絕大多數(shù)肝移植術(shù)后死亡與感染及并發(fā)癥導(dǎo)致的感染有關(guān),特別是多重細(xì)菌感染尤其難處理。隨著人們對肺部并發(fā)癥和細(xì)菌感染的認(rèn)識不斷加深,針對肝移植術(shù)后

3、肺部并發(fā)癥危險因素分析和細(xì)菌感染特點及耐藥分析得到重視,也成為肝移植術(shù)后并發(fā)癥研究的重要課題。筆者通過研究2004年8月～2009年12月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院163例研究,根據(jù)本中心經(jīng)驗以及參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)綜合選擇多種肝移植圍手術(shù)期的相關(guān)因素進(jìn)行綜合分析,以尋找出與肺部并發(fā)癥的危險因素,分析肝移植術(shù)后細(xì)菌感染的流行性特點和細(xì)菌耐藥性分析,從而為臨床上更有效地預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。
　　 第一部分肝移植術(shù)后早期肺部并發(fā)癥的

4、危險因素分析
　　 目的：
　　 肝移植術(shù)后早期肺部并發(fā)癥是影響肝移植術(shù)后患者早期生存率的主要原因之一,并發(fā)癥患者存在多種危險因素,如多種臟器功能障礙、免疫功能低下、低蛋白血癥、原有肺部疾病、術(shù)中大量輸血、術(shù)后 ICU常規(guī)監(jiān)護(hù)和治療及術(shù)后大量補(bǔ)液患者。肝臟移植的對象主要是終末期肝病患者,如原發(fā)性肝癌、肝炎后肝硬化、肝功能衰竭、先天性肝代謝疾病等,肝移植受體術(shù)前一般情況和營養(yǎng)狀態(tài)多較差,肝移植手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大,術(shù)后免疫抑

5、制治療及術(shù)后較長時間的靜脈液體治療等具有特異性。鑒于肝臟移植圍手術(shù)期處理及肝移植手術(shù)本身存在特殊性,有必要從肝移植術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后各種導(dǎo)致肺部并發(fā)癥的相關(guān)因素中尋找出主要的危險因素,為圍手術(shù)期預(yù)防肺部并發(fā)癥提供理論依據(jù)。筆者對2004年8月～2009年12月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院施行的符合要求的154例原位肝臟移植手術(shù)的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,以尋找與術(shù)后早期肺部并發(fā)癥相關(guān)的危險因素,并對此提出預(yù)防措施。
　　 方法：

6、　　 1、一般資料
　　 本組共154例,其中男134例,女20例。平均年齡(48.5±8.7)歲,平均住院時間(54.9±5.6)d,平均重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU),留觀時間(3.8±1.7)d。其中原發(fā)病包括肝炎后肝硬化43例,原發(fā)性肝癌92例,重癥肝炎17例,布加綜合征1例,肝豆?fàn)詈俗冃?例。根據(jù)肝移植術(shù)后是否發(fā)生肺部并發(fā)癥分為并發(fā)癥組和對照組。
　　 2、術(shù)式與免疫抑制方案

7、r>　　 經(jīng)典式98例,背馱式56例。免疫抑制劑方案:術(shù)后常規(guī)采用三聯(lián)抗排斥治療:他克莫司1.5～2.5 mg每日2次、嗎替麥考酚酯分散片180～360 mg每日2次、甲潑尼龍琥珀酸鈉160-20-80-40-20mg逐日遞減；5d后改為他克莫司1.0～2.5 mg每日2次、嗎替麥考酚酯分散片180～360 mg每日2次、強(qiáng)的松片10～20 mg每日1次,FK506的血藥濃度維持在8～12 ng/mL。出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的患者給予大劑量

8、甲基強(qiáng)地松龍沖擊治療并加大抗排斥藥他克莫司、嗎替麥考酚酯用量,而感染控制不理想時減少或停用抗排斥藥。
　　 3、相關(guān)因素的選擇
　　 根據(jù)本中心經(jīng)驗以及參考文獻(xiàn)綜合選擇如下22項相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　 ①、術(shù)前因素:性別、年齡、吸煙史、肝肺綜合征、其他肺部疾病(如肺部炎癥與感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等)、低蛋白血癥、肝功能Child-Pugh評級C級、糖尿病、術(shù)前 Hb/(g·L-1)、術(shù)前 Hct

9、/％。
　　 ②、術(shù)中因素:供肝熱缺血時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、無肝期、出血量、手術(shù)中輸血量總量、術(shù)中輸注紅細(xì)胞的量、術(shù)中輸液量。
　　 ③、術(shù)后因素:重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)留觀時間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間、術(shù)后前3d補(bǔ)液至少2d液體平衡≤-500 mL、術(shù)后前3d補(bǔ)液至少1d液體平衡≤-500mL/例等因素。
　　 4、統(tǒng)計學(xué)處理
　　 將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例歸為肺部并發(fā)癥陽性組,其余病例歸肺部并發(fā)癥陰性組

10、。首先對肝移植受體圍手術(shù)期的主要獨立變量進(jìn)行單因素危險分析(其中計數(shù)資料比較采用 X2檢驗,計量資料比較采用獨立樣本 t檢驗),比較肺部并發(fā)癥組和對照組之間的差異,初步尋找出與肺部并發(fā)癥相關(guān)的危險因素。鑒于某些因素可存在相互作用,將有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素納入 Logistic回歸分析,找出主要的危險因素。采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件,按α=0.05檢驗水準(zhǔn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1、相關(guān)

11、因素單因素分析
　　 將影響肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的22項相關(guān)因素進(jìn)行分析,其中術(shù)前肝功能Child-Pugh評級為C級、術(shù)中輸注紅細(xì)胞>10u、輸液總量>10 L、低蛋白血癥、輸注血制品>4L、ICU留觀時間≥5 d、有創(chuàng)通氣通氣時間≥48 h、術(shù)后前3 d補(bǔ)液至少1 d液體平衡≤-500 mL、術(shù)后前3 d補(bǔ)液至少2 d液體平衡≤-500 mL,這9個因素與肺部并發(fā)癥存在關(guān)聯(lián)。
　　 2、危險因素多因素分析
　　

12、 將以上有統(tǒng)計學(xué)意義的9個因素作為自變量,術(shù)后肺部并發(fā)癥作為應(yīng)變量進(jìn)行Logistic回歸分析,選出影響術(shù)后早期肺部并發(fā)癥的因素,其中低蛋白血癥、輸注血制品>4L、ICU留觀時間≥5d、術(shù)后前3d補(bǔ)液至少2d液體平衡≤-500ml,進(jìn)入Logistic回歸方程。
　　 3、肺部并發(fā)癥患者與危險因素的關(guān)系
　　 98例中有85例治愈,13例死亡,病死率為13.26％,其中與肺部并發(fā)癥直接相關(guān)者10例,病死率為10.20％

13、,10例患者中,術(shù)前肝衰竭合并低蛋白血癥8例,術(shù)中輸入血制品超過11例,術(shù)后補(bǔ)液液體負(fù)平衡者1例,有創(chuàng)機(jī)械通氣時間均大于48h,在ICU留觀超過5天者9例。
　　 結(jié)論：
　　 1、術(shù)前肝功能Child-Pugh評級為C級、術(shù)中輸注紅細(xì)胞>10u、輸注血制品>4L、輸液總量>10 L、低蛋白血癥、ICU留觀時間≥5 d、有創(chuàng)通氣通氣時間≥48h、術(shù)后前3 d補(bǔ)液至少1 d液體平衡≤-500 mL、術(shù)后前3 d補(bǔ)液至少2

14、d液體平衡≤-500 mL等9項是肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的相關(guān)因素。其中低蛋白血癥、輸注血制品>4L、ICU留觀時間≥5d、術(shù)后前3d補(bǔ)液至少2d液體平衡≤-500ml是肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的主要危險因素。
　　 2、針對上述危險因素采取切實有效的預(yù)防和治療措施,加強(qiáng)對肺部并發(fā)癥的患者在術(shù)后早期的監(jiān)測,力爭早期發(fā)現(xiàn)和及時治療；有助于降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的病死率,提高手術(shù)成功率。
　　 第二部分肝移植術(shù)后早期細(xì)菌感染的流行病學(xué)

15、及耐藥分析
　　 目的：
　　 肝移植術(shù)后早期細(xì)菌感染仍是影響肝移植手術(shù)成功率和術(shù)后生存率的重要并發(fā)癥之一,隨著細(xì)菌譜的變化和藥物濫用,國內(nèi)外報道的肝移植術(shù)后細(xì)菌感染的發(fā)生率逐漸上升,細(xì)菌感染的菌譜已經(jīng)發(fā)生了一些變化,耐藥率也逐漸復(fù)雜化。我們2004年8月至2009年12月所施行的163例肝移植患者中細(xì)菌感染病例,通過細(xì)菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗分析細(xì)菌感染特點,從而更有效地預(yù)防和治療細(xì)菌感染。
　　 方法：
　

16、　 1、標(biāo)本來源
　　 以2004年8月至2009年12月我院163例肝移植患者為研究對象,術(shù)后定期(2～3次/周)采集標(biāo)本送細(xì)菌涂片檢查,標(biāo)本種類包括:呼吸道標(biāo)本、腹胸水、膽汁、中段尿、血液、深靜脈穿刺管等臨床標(biāo)本。有相應(yīng)的局部和全身感染癥狀,或者相應(yīng)部位連續(xù)兩次或者兩次以上標(biāo)本為同一菌株可判定為細(xì)菌感染(排除污染和正常菌群),涂片檢查結(jié)果陽性者反復(fù)多次采集相應(yīng)標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗。
　　 2、細(xì)菌的培養(yǎng)鑒定和藥

17、敏試驗
　　 細(xì)菌分離培養(yǎng)依照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》,分離后的標(biāo)本接種環(huán)按常規(guī)接種于直徑為 gcm的 MH(Muller—Hinton)瓊脂平板(江門市凱林貿(mào)易有限公產(chǎn)),按要求置于35℃恒溫培養(yǎng)箱(美國 SHELAB公司生產(chǎn))孵育18～24小時,挑取數(shù)個典型菌落,用無菌生理鹽水根據(jù)比濁儀(美國 BD公司生產(chǎn))調(diào)細(xì)菌培養(yǎng)鑒定選用美國BD公司的 PHOENIX-100細(xì)菌全自動分析儀,判斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果解釋參照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委

18、員會(CLSI)2007年指定的標(biāo)準(zhǔn)年指定的標(biāo)準(zhǔn)。
　　 3、參照2001年中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》及相關(guān)文獻(xiàn),規(guī)定以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 ①患者有發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、尿頻、尿急、尿痛等全身或局部感染的臨床表現(xiàn),并且用其他并發(fā)癥不能解釋。
　　 ②從無菌部位(血液、清潔中段尿、膽汁、胸水腹腔引流液、靜脈置管等)采集的標(biāo)本中分離出病原菌1次以上。
　　 ③從同一有

19、菌部位采集的標(biāo)本進(jìn)行病原菌培養(yǎng),必要時行影像學(xué)、手術(shù)或病理檢查證實,連續(xù)2次或2以上培養(yǎng)出同1種病原菌或不同部位分離出同1種病原菌。
　　 ④細(xì)菌定殖或皮膚細(xì)菌感染不納入統(tǒng)計范疇。
　　 4、分組
　　 分組:將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例,歸為細(xì)菌感染組,其余病例歸為對照組。
　　 5、統(tǒng)計學(xué)處理
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件計算頻數(shù)及百分比。
　　 結(jié)果：
　　 1、86例細(xì)菌

20、疑似感染患者的確診及臨床資料
　　 根據(jù)上所述診斷標(biāo)準(zhǔn)共有86例被確診為細(xì)菌感染,感染發(fā)生率為52.7％,其中男72例,女14例。平均年齡54.3(32～74)歲,平均住院時間71.4(33～193)d。原發(fā)病包括肝炎后肝硬化41例(其中3例合并急性肝功能衰竭),原發(fā)性肝癌38例(病理分型:其中肝細(xì)胞型肝癌患者為37例,膽管細(xì)胞型肝癌為1例),重癥肝炎7例。86例患者術(shù)后均常規(guī)采用三聯(lián)抗排斥治療(他克莫司(FK506)、嗎替麥考

21、酚酯、甲潑尼龍琥珀酸鈉；5d后改為FK506、嗎替麥考酚酯、強(qiáng)地松片),FK506的血藥濃度維持在8～12ng/ml。
　　 2、感染病原菌的種類和部位
　　 163例接受肝移植病人中有86例患者并發(fā)細(xì)菌感染,共分離出菌株166株。感染的細(xì)菌中 G78株(46.2％),G+64株(39.％),真菌24株(14.5％),感染的細(xì)菌依次為:鮑曼氏不動桿菌、溶血葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌

22、、屎場球菌、糞腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、酪黃母雞腸球菌,感染的部位主要為呼吸道,其次為血夜、中段尿、膽汁、穿刺液和器械。
　　 3、細(xì)菌感染的時間分布
　　 感染發(fā)生時間平均為13.6(1～52)d,其中98.8％發(fā)生在術(shù)后一月,對細(xì)菌感染的時間分布進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后,術(shù)后1周、2周、3周、4周及5周以上分別檢出73株、63株、20株、8株、2株。以術(shù)后1、2周檢出率最高,隨著時間的延長,檢出率呈下降趨勢。
　　

23、4、藥敏試驗結(jié)果
　　 G-菌對第二、三代頭孢菌素和喹喏酮類較高的耐藥性,對碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑敏感,G+菌對氨基糖肽類(萬古霉素、替考拉寧)和惡唑烷酮類(利奈唑胺)敏感。
　　 5、治療及轉(zhuǎn)歸
　　 86例細(xì)菌感染患者均接受抗菌治療,懷疑感染患者,在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果結(jié)果回報之前,根據(jù)不同部位采取經(jīng)驗性用藥,青霉素類、頭孢菌素類,藥敏結(jié)果結(jié)果回報之后調(diào)整用藥方案,足量并按療程給藥。86例中有69

24、例治愈,17例死亡,病死率為19.7％；其中與病原菌感染直接相關(guān)者10例,病死率為11.6％,10例死亡患者中有5例為鮑曼氏不動桿菌感染,3例為腸球菌感染,2例合并了鮑曼氏不動桿菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、葡萄球菌。2例死亡直接原因是移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD),4例因膽道和血管并發(fā)癥死亡,1例術(shù)后肺出血死亡。
　　 結(jié)論：
　　 1、肝移植術(shù)后感染的細(xì)菌依次為:鮑曼氏不動桿菌、溶血葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌、金黃色

25、葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎場球菌、糞腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、酪黃母雞腸球菌。G-菌多于G+菌,根據(jù)國內(nèi)外報道G+菌比例有升高趨勢。
　　 2、感染的部位主要為呼吸道(68.2％),98.8％發(fā)生在術(shù)后一月,對細(xì)菌感染的時間分布進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后,術(shù)后1周、2周為主,隨著術(shù)后時間的延長,細(xì)菌感染的發(fā)生率呈下降趨勢。
　　 3、本研究的藥敏試驗結(jié)果顯示,碳青霉烯類、酶抑制類抗生素和氨基糖苷類、惡唑烷酮類分別對G-菌和G+菌高