他克莫司膠囊質(zhì)量研究.pdf

1、他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）是繼環(huán)孢素A以后的又一細(xì)胞因子合成抑制劑，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)FK506免疫抑制作用是環(huán)孢素的10～100倍，臨床可有效預(yù)防腎移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，并能逆轉(zhuǎn)難治性排斥，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。為確保臨床用藥安全有效，我們對(duì)他克莫司膠囊進(jìn)行了較全面的質(zhì)量研究。
　　目的:建立他克莫司膠囊的質(zhì)量控制方法，確定他克莫司膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝方式及材質(zhì)、儲(chǔ)存條件及產(chǎn)品貨架期。
　　方法:按照中國(guó)

2、藥典附錄、ICHQ1A-F、ICHQ6A-B、ICHQ3A-D的相關(guān)指導(dǎo)原則，主要采用液相色譜及傳統(tǒng)分析技術(shù)對(duì)他克莫司膠囊的檢測(cè)方法及穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。由于本品分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)與發(fā)酵工藝對(duì)其質(zhì)量影響的復(fù)雜性，有關(guān)物質(zhì)的研究成為本文質(zhì)量研究的重點(diǎn)，其次對(duì)他克莫司異構(gòu)體Ⅰ及異構(gòu)體Ⅱ的互變異構(gòu)現(xiàn)象、降解破壞試驗(yàn)、有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)、溶出度條件的篩選、原方法與現(xiàn)有方法的比較等進(jìn)行了詳細(xì)的研究。并對(duì)方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。
　　他克莫司膠囊的穩(wěn)

3、定性考察，主要涉及加速試驗(yàn)(40℃±2℃/75％RH±5％RH)、長(zhǎng)期試驗(yàn)（25℃±2℃/60％RH±5％RH），包裝材料的選擇、包裝方式的選擇，產(chǎn)品貨架期的確定。
　　結(jié)果:使用乙腈作為溶劑，他克莫司異構(gòu)體Ⅰ及異構(gòu)體Ⅱ的互變異構(gòu)迅速達(dá)到平衡，溶液不需要靜止，更能準(zhǔn)確測(cè)定異構(gòu)體Ⅰ及異構(gòu)體Ⅱ。通過(guò)紅外、核磁共振、質(zhì)譜等儀器進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，確定了雜質(zhì)A、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D及雜質(zhì)P的結(jié)構(gòu)，定義了合理的限度。方法驗(yàn)證參數(shù)包括專(zhuān)屬性、線(xiàn)性、精密度

4、、回收率、檢測(cè)限及定量限、降解試驗(yàn)、過(guò)濾試驗(yàn)、提取試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析等。試驗(yàn)表明，用本文建立的方法能較好分離酸、堿、氧化、光照、高溫高濕破壞的降解物及相關(guān)的雜質(zhì)。溶出度采用槳法，介質(zhì)為0.1％SDS和0.1N鹽酸溶液，轉(zhuǎn)速50rpm，進(jìn)行溶出曲線(xiàn)對(duì)比，結(jié)果仿制藥與原研藥溶出性能一致，溶出性能良好。
　　選用PVC/PVDC鋁泡加干燥劑及鋁袋的包裝形式上市銷(xiāo)售，采用此包裝形式的他克莫司膠囊在加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn)3