他克莫司在狼瘡腎炎治療中的應(yīng)用

1、他克莫司治療狼瘡性腎炎,內(nèi)容,概 述臨床研究賽福開簡介,他克莫司的發(fā)展簡史和現(xiàn)狀,FK506 研究名Tacrolimus 英文通用名Prograf 英文商品名他克莫司 中文通用名普樂可復(fù) 中文商品名,1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌發(fā)酵、純化及分離 23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,高效免疫抑制劑,T細(xì)胞受體,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),T細(xì)胞,細(xì)胞核,離子通道,信號

2、,IL-2基因,脫磷酸作用,,FK506在胞漿內(nèi)與FKBP12結(jié)合,他克莫司的免疫抑制機(jī)制,降低IL-2轉(zhuǎn)錄水平,形成FK506-FKBP12復(fù)合物,抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶,抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性,抑制T細(xì)胞活化,,,,,,免疫機(jī)制：抑制T細(xì)胞活化，抑制IL-2和IFN-γ合成,抑制強(qiáng)度是環(huán)孢素的10-100倍,臨床緩解速度快非免疫機(jī)制：抑制鈣調(diào)磷酸酶過度活化介導(dǎo)的骨架蛋白的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足

3、細(xì)胞修復(fù), 早期迅速降低蛋白尿,他克莫司治療狼瘡腎炎的兩大優(yōu)勢之一 ——改善頑固性尿蛋白,1.Nature Medcine. 2008,14(9) :931-938. 2.腎臟病與透析腎移植雜志. 2010,19(1):1-11.3. Davies T H, Ning Y M, Sanchez E R.. Biochemistry,2005.4.Miyabe Y, Murat

4、a Y, Baba Y, et al. Mod Rheumatol,2011,,骨架蛋白=synaptopodin,他克莫司治療狼瘡腎炎的兩大優(yōu)勢之二 ——改善激素耐藥性,抑制“藥泵”,減少激素排出(CsA與FK506均可)增強(qiáng)激素親和力(環(huán)孢素?zé)o),2012KDIGO指南—V型狼瘡性腎炎,Eknoyan G, et al. Kidney inter., S

5、uppl. 2012;2:139-274,Ⅴ型LN(膜性LN)1 推薦腎功正常、且無腎病范圍蛋白尿的Ⅴ型LN患者：用抗蛋白尿及抗高血壓藥和僅用于治療狼瘡腎外表現(xiàn)的激素和免疫抑制劑(2D)2 建議單純Ⅴ型LN病人且有持續(xù)腎病性蛋白尿患者：用激素聯(lián)合免疫抑制劑，包括CTX(2C)、CNIs(2C)、MMF(2D)、AZA(2D),CNIs=鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,KDIGO=改善全球腎臟病預(yù)后組織,2015年11月來自全國大型教學(xué)醫(yī)院10多位

6、風(fēng)濕科醫(yī)師通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，并結(jié)合我國具體實(shí)際情況，討論兩輪達(dá)成專家共識,中國專家關(guān)于他克莫司治療狼瘡腎炎的共識,適應(yīng)證,Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解及維持治療以蛋白尿?yàn)橥怀霰憩F(xiàn)的難治性狼瘡性腎炎,III型局灶性狼瘡性腎炎,IV型彌漫性狼瘡性腎炎,Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎,誘導(dǎo)緩解方案,起始劑量2~3mg/d (體重≥60 kg，3 mg/d；體重<60 kg,2 mg/d或0.05mg/(kg.d))，可逐漸調(diào)量至4 m

7、g/d維持谷濃度為6~10ng/ml聯(lián)合用激素應(yīng)足量，多為1mg/(kg.d)，最大量60mg/d，4~6周減量,維持治療方案,維持治療劑量：2~3mg/d谷濃度：3~6ng/ml聯(lián)合激素時(shí)間長短根據(jù)患者實(shí)際情況而定,難治性治療推薦,換用他克莫司重新誘導(dǎo)緩解治療加用他克莫司2-4mg/d,難治性狼瘡腎炎:激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊或嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療12個(gè)月后仍反應(yīng)不佳或無效,空腹服,可頓服或分2次服（頓服提高依從性,分2次服

8、利于谷濃度穩(wěn)定）他克莫司應(yīng)減量肝功異常:降低用量,維持治療濃度,避免不良反應(yīng)與如下藥合用 (抑制P450 3A酶):紅霉素、阿奇霉素、咪唑類抗真菌藥、伊曲康唑、甲硝唑、鈣離子拮抗劑等他克莫司應(yīng)加量(誘導(dǎo)P450 3A酶):與利福平、卡巴芬凈等合用,服用時(shí)注意事項(xiàng),] Wang S, Li X, Qu L, et al. Lupus, 2012,,空腹服用的風(fēng)濕科用藥: 霉酚酸酯,雙膦酸鹽,異煙肼，利福平，嗎丁啉，顛茄合劑，多酶片

9、，乳酸菌素，硫糖鋁，果膠鉍，青霉素類，頭孢菌素類，喹喏酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，泛昔洛韋，卡托普利等,腎功能不全(肌酐＞133μmol/L，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值eGFR＜40ml/min/1.73m2)者: 不用,如必須用,需控制谷濃度≤4ng/ml監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功和血糖:約11.5%在開始治療或調(diào)整劑量后出現(xiàn)輕中度血糖升高必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度: 輕度肝腎功能異常及有相互作用藥,服用時(shí)注意事項(xiàng),Chen W, Tang X, Liu Q,

10、et al]. Am J Kidney Dis, 2011.,他克莫司血藥濃度監(jiān)測,監(jiān)測藥物谷濃度：下次給藥前的血藥濃度監(jiān)測頻率,每周1次，共4周,每2周1次，共8周,每月1次,Chen W, Liu Q, Chen W, et al.Lupus,2012,,,內(nèi)容,概 述臨床研究賽福開簡介,1、他克莫司治療LN的多靶點(diǎn)方案,隨機(jī)對照研究：中國26個(gè)腎臟病中心參加，誘導(dǎo)治療6個(gè)月多靶點(diǎn)組（n=181）：激素用法（甲強(qiáng)龍0.5g/

11、d，連續(xù)3天后，改為0.6mg/kg/d口服4周，每兩周減5mg至20mg/d，隨后每2周減2.5mg至10mg/d維持），免疫抑制劑用法（甲強(qiáng)龍沖擊后MMF 0.5 bid，他克莫司2mg bid）環(huán)磷酰胺組（n=181） ：激素用法同多靶點(diǎn)組，CTX用法（首劑0.75g/m2體表面積 ivgtt，隨后調(diào)整為0.5-1 g/m2體表面積，每4周1次，共6次 ）,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann

12、Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,LN的多靶點(diǎn)治療,治療24周總緩解率比較,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,LN的多靶點(diǎn)治療,不同病理類型完全緩解率比較，多靶點(diǎn)治療組IV型、V型、IV+V型緩解率高于CTX組,51.5%,29.9%,33.1%,7.8%,45.2%,26.5%,Liu Z, Zhan

13、g H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,多靶點(diǎn)組不良事件發(fā)生率低,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,,,2、他克莫司治療LN的長期預(yù)后,回顧性分析，29例狼瘡性腎炎(III/IV或V型), 評價(jià)治療時(shí)間46.9個(gè)月,他克莫司治療>6個(gè)月Group 1:

14、 III/IV或V型，蛋白尿持續(xù)＞2g/dGroup 2: V型，蛋白尿＞3.5g/d,Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2232-7.,12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)III~V型LN的總緩解率均較高,他克莫司治療LN的長期預(yù)后,治療36個(gè)月尿蛋白顯著減少(P＜0.05),腎功穩(wěn)定(P=0.072,A圖）抗ds-DNA滴度穩(wěn)定，C3升高(P=0.0

15、2,B圖）,3年、5年、8年腎臟存活率分別為93%、83%和83%,Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2232-7.,3、他克莫司聯(lián)合激素治療Ⅴ型LN(HK),回顧性對照研究,治療6個(gè)月,隨訪12個(gè)月他克莫司組(18例):Pred＋TAC(起始 0.1-0.2mg/kg/d,谷濃度:3-8ng/mL)治療6個(gè)月轉(zhuǎn)為 AZA 對照組(19

16、例)：Pred＋CTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,12周時(shí)TAC組病情緩解率、尿蛋白減少百分比和狼瘡活動(dòng)的比例均明顯好于CTX或AZA組,4、他克莫司治療LN療效和安全性：雙盲安慰劑對照多中心研究(JP),63例狼瘡性腎炎患者（III，IV，V型）：Pred>10mg/d治療

17、至少8周減量復(fù)發(fā)他克莫司組 ：28例 ；3mg/d (3.2-5.15ng/ml) 安慰劑組：35例療程7個(gè)月，實(shí)驗(yàn)開始后，激素劑量只能減少不能增加,24H尿蛋白,Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online,與安慰劑相比, 他克莫司組的LN活動(dòng)性指數(shù)明顯降低，24小時(shí)尿蛋白明顯降低，但胃腸功能紊亂和高血糖發(fā)生率較高,他克莫司用于LN誘導(dǎo)緩解的臨床研究,注:CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：嗎替麥

18、考酚酯；AZA：硫唑嘌呤,研究主要來自中國和日本，他克莫司聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型狼瘡腎炎的緩解率與環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯一致或優(yōu)于環(huán)磷酰胺，降尿蛋白效果尤其顯著。2個(gè)月后臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，可逐漸調(diào)量至4mg/d，一般3個(gè)月即可出現(xiàn)緩解。若持續(xù)6~9個(gè)月仍未緩解，則考慮無效,他克莫司用于LN維持治療的臨床研究,注:CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：嗎替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤,維持治療的大型臨床研究較少，僅有幾項(xiàng)研究提示有效安全，維持

19、用藥最長時(shí)間可達(dá)54個(gè)月,他克莫司治療難治性LN的回顧性研究,17例 III/IV 或V型狼瘡性腎炎患者，盡管用免疫抑制劑誘導(dǎo)治療，蛋白尿仍持續(xù)>2 g/d,Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford),2014,加他克莫司(0.07 mg/kg/d),12個(gè)月和24個(gè)月的有效率分別達(dá)66.7%和80%,,他克莫司治療難治性LN的前瞻性研究,21例對標(biāo)準(zhǔn)治療效果欠佳的狼瘡腎

20、炎患者[病理類型 IV/III (33%)、V+III/IV (33%) 和V(33%)型],Mok CC, To CH, Yu KL, et al. Lupus, 2013.,嗎替麥考酚酯(1g/d)+他克莫司(4mg/d)+潑尼松(≤10mg/d)+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,12個(gè)月后，9例患者完全應(yīng)答(43%) ，5例患者部分應(yīng)答(24%),,,內(nèi)容,概 述臨床研究賽福開簡介,中美華東生產(chǎn)的他克莫司,賽福開--他克莫司膠囊-