TGF-β-,1-、MMP-2、TIMP-1在百草枯染毒大鼠肺組織中的表達及丹參單體IH764-3對其表達的影響.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:百草枯(paraquat,PQ),是目前世界范圍內(nèi)廣泛使用的除草劑。隨著其在我國農(nóng)業(yè)上的廣泛應(yīng)用,PO中毒也日趨增多。PQ對除草非常有效,但它對人和動物均有較強毒性。百草枯經(jīng)皮膚接觸、呼吸道及消化道進入體內(nèi),造成急性中毒。目前其發(fā)病機制尚未完全闡明,尚無特效治療藥物,臨床病死率很高。因此PQ中毒所引起的機體病理生理改變成為當(dāng)前中毒治療學(xué)的研究熱點。肺為百草枯中毒的主要耙器官,也是PQ中毒死亡的主要原因。PQ引起急性肺損傷及后期肺纖

2、維化的病理生理機制還未闡明。本研究通過觀察PQ中毒大鼠模型肺組織病理學(xué)改變和肺組織轉(zhuǎn)化生長因子β<,1>(TGF-β<,1>)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)的表達,以及丹參單體IH764-3對其表達的影響,進一步探討PO中毒致肺纖維化的機制及丹參單體IH764-3對其治療作用。 方法:選用健康成年SD大鼠90只(雌雄各半),隨機分為3組:正常對照組(以下簡稱A組)6只,單純?nèi)径窘M(以下簡

3、稱B組)42只,丹參單體IH764-3治療組(以下簡稱C組)42只。B、C組給予50mg/kgPQ(用NS稀釋成1ml)灌胃染毒,A組給予1ml生理鹽水灌胃;之后,C組每日給予40mg/kg丹參單體IH764-3(用NS稀釋成1ml)腹腔內(nèi)注射,而B組每日給予1ml的生理鹽水腹腔內(nèi)注射。B、C組分別于1d,3d,7d,14d,21d,28d,35d各取6只大鼠,氯胺酮麻醉后開胸,取肺組織行HE染色、Masson染色、免疫組織化學(xué)染色,并

4、用電子顯微鏡對超微結(jié)構(gòu)的變化進行觀察。A組6只大鼠于1 d行同樣處理。 結(jié)果:1、大鼠中毒表現(xiàn):B組、C組大鼠在染毒后30min~2h即可出現(xiàn)不同程度的中毒表現(xiàn),包括呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等全身中毒表現(xiàn),且在1~3d最明顯。C組大鼠經(jīng)丹參單體IH764-3干預(yù)治療后中毒表現(xiàn)(尤其是呼吸系統(tǒng))較B組明顯減輕。 2、HE染色結(jié)果:A組肺泡結(jié)構(gòu)清晰,肺泡壁完整,無肺泡壁增厚和充血,肺泡腔無炎性細胞浸潤。B組

5、1d和3d時出現(xiàn)明顯的急性肺泡炎改變,如肺水腫、部分透明膜形成、彌漫肺出血及炎性細胞浸潤等;7d時仍以肺泡炎改變?yōu)橹鳎?4d、21d、28d、35d出現(xiàn)不同程度的肺泡間隔纖維性增厚及纖維組織增生,可見玻璃樣變。C組早期也出現(xiàn)了上述表現(xiàn),但程度減輕;后期有少量膠原纖維增生,亦較B組為輕。 3、Masson染色結(jié)果:A組在支氣管周圍及肺泡間隔區(qū)有少量綠色膠原纖維。B組染毒早期(1d、3d、7d)未見明顯的膠原纖維增生;染毒14d以后

6、可見支氣管管壁與肺泡間隔呈纖維性增厚,部分區(qū)域膠原纖維不規(guī)則排列,陽性染色平均光密度值明顯高于A組(P<0.01)。C組用丹參單體IH764-3干預(yù)后,1d至14d時未見明顯膠原纖維增生;染毒21d以后可見膠原纖維逐漸增多,但仍低于B組(P<0.05)。 4、電鏡結(jié)果:A組肺組織超微結(jié)構(gòu)無明顯異常變化。B組3d可見到肺泡腔內(nèi)有大量水腫滲出液,內(nèi)含破碎細胞器及紅細胞,間質(zhì)炎性細胞浸潤,肺泡Ⅰ型上皮細胞受損,纖毛脫失,基膜斷裂,14

7、d可見到肺泡間隔增厚,內(nèi)含大量增生、肥大的肺泡Ⅱ型上皮細胞,板層小體空泡化。35d可見到有周期性橫紋的膠原纖維向肺泡上皮下和毛細血管基底膜內(nèi)生長。C組炎性細胞浸潤、板層小體空泡化等病變較B組明顯減輕。 5、治療前后TGF-β<,1>、MMP-2、TIMP-1免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果:①A組:TGF-β<,1>在正常大鼠肺組織中有少量表達。B組:染毒后肺組織中TGF-β<,1>表達在1d至35d時均明顯高于A組(P<0.01)。C組

8、:肺組織中TGF-β<,1>表達在1d至35d時均明顯弱于B組(P<0.01),但各時間點仍強于A組(P<0.01)。②A組:MMP-2在正常大鼠肺組織中有很弱的表達。B組:染毒后肺組織中MMP-2表達在1d至28d時明顯高于A組(P<0.05),至35d時表達減弱,與A組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。C組:肺組織中MMP-2表達在1d至28d時明顯弱于B組(P<0.01),但1d至21d仍強于A組(P<0.01),至28d時與A組

9、比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。③A組:TIMP-1在正常大鼠肺組織中有少量表達。B組:染毒后1d肺組織中TIMP-1表達即明顯高于A組(P<0.01),至35d時仍高于A組(P<0.01)。C組:肺組織中TIMP-1表達于1d至35d時均明顯弱于B組(P<0.01),但各時間段仍強于A組(P<0.01)。 結(jié)論:1、百草枯灌胃染毒引起的肺損傷主要表現(xiàn)為早期的急性肺泡炎和以后逐漸進展的肺間質(zhì)纖維化,表明PQ灌胃染毒是制造急性肺

10、損傷和肺纖維化動物模型的可靠方法。 2、百草枯中毒可使肺組織中TGF-β<,1>、MMP-2和TIMP-1的表達發(fā)生改變,造成MMP-2、TIMP-1表達不同步,可能引起MMPs/TIMPs比例失調(diào),導(dǎo)致ECM合成和降解失衡,是誘導(dǎo)肺纖維化形成的原因之一。 3、丹參單體IH764-3在一定程度上影響了百草枯染毒大鼠肺組織中TGF-β<,1>、MMP-2和TIMP-1的表達,調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs比例平衡,從而使急性肺損傷和肺纖

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