致癌物代謝酶MPO，GSTM1，UGT1A7和MEH基因多態(tài)與肺癌遺傳易感性.pdf

1、串囂協(xié)和囂科大學(xué)蔣士研究生論文呂文富致癌物代謝酶MPO，GSTMl，UGTIA7和MEH基因多態(tài)與肺癌遺傳易感性摘要本研究探謗髓過(guò)氧純麓酶(MPO)、谷虢甘虢轉(zhuǎn)移酶(GSTMl)、深苷二磷酸蘩糖醛酸轉(zhuǎn)移薅(UGTIA7)秘微粒傣巧戴詫黲農(nóng)解釋(MEH)基因多態(tài)與耱癌易感性的關(guān)系。以多重PCR、PCRSSCP、PCRDHPLC和PCRRFLP等方法分析了314例肺瘸患者和320例正常對(duì)照者M(jìn)PO463G／A、GSTMl、∞““7Asnl2

2、9Lys—Argl31Lys及Trp208Arg和MEHTyrll3His及Hisl39Arg多態(tài)及其與肺癌最黢夔關(guān)系。結(jié)粟顯零，與攜繁MPO463GA或氳《基爨蓬個(gè)體籠較，攜帶463GG基因型者患臁鱗癌風(fēng)鯰增高235接(95％CI1403，94))。分屢分據(jù)襲暖，在累積吸煙6_26包年的吸煙者中，攜帶463GG基因型者患肺鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶GA或丘《基因型者的33倍(校正的OR2050VS622；P=0023)。然而，此種風(fēng)險(xiǎn)增高與辯艨

3、瘞無(wú)關(guān)。UGTIA7多態(tài)氆等精癌風(fēng)險(xiǎn)璜高相獲。鴦UGTIA7“1／1基因登耽較，UGTlA7螺件基因型患艨瘞熬OR必l。809S％Cl103。312)，UGTlA73罄因型的OR為159(95％C10962。63)。嘲刪7多態(tài)婦鱗癌風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。攜帶MEH113Tyr／Tyr基因型者比攜帶MEH113His／His基因型者患腺癌風(fēng)險(xiǎn)高187倍(95％CI1182。95)，患鱗癌風(fēng)險(xiǎn)高i55倍(95％C1096251)，這種風(fēng)除增高在暖瀣囂

4、窩鬣年齡囂孛鬟鴦顯蔫。擎倍鳘分撰表稠，攜帶MEH11掰赫j3鯔融者患肺鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)比攜帶MEHtl3Tyr139His者惑161鎊(95％CIl。062。44)，本研究朱發(fā)現(xiàn)GSTMl缺失與肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些研究結(jié)果表明，致癌物代謝酶基因變異是決定肺癌遺傳荔感性的重要因素。圭題誦：麓癌；期叼；UGTIA7；』I搖氆GSTMl=德傳荔感往中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士研究生論文呂文富—1L——1一日【J吾肺癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的腫瘤之一，在過(guò)去幾十年

5、的時(shí)間里，肺癌的發(fā)生率和死亡率在中國(guó)和世界其它一些國(guó)家呈逐年上升的趨勢(shì)。病因?qū)W研究表明，吸煙是肺癌最重要的致病因素，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為不吸煙者的30倍；在中國(guó)，大約50％的肺癌死亡與吸煙有關(guān)11一。研究表明，室內(nèi)空氣和大氣污染13～、放射性氡【5J也與肺癌的發(fā)生相關(guān)。全世界有10億吸煙者，中國(guó)約占l／3，至少有3億人吸煙。因而，在中國(guó)，肺癌的發(fā)生率和死亡率極可能在將來(lái)超過(guò)其它任何種類(lèi)的腫瘤，成為影響本世紀(jì)人口健康的最嚴(yán)重的疾病之一f

6、617]。目前普遍認(rèn)為，化學(xué)致癌過(guò)程是致癌物經(jīng)代謝激活后損傷DNA，引起癌基因活化和戚抑癌基因失活，最后導(dǎo)致細(xì)胞癌變。香煙中的多環(huán)芳烴、雜環(huán)胺和亞硝胺類(lèi)物質(zhì)均是作用明確的化學(xué)致癌物，這些致癌物經(jīng)代謝激活后與DNA加合使DNA損傷而啟動(dòng)細(xì)胞癌型8】。然而，在吸煙人群中，只有不到20％的人患肺癌，提示在肺癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中遺傳因素起重要的作用。隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，現(xiàn)在普遍認(rèn)為腫瘤是基因環(huán)境相互作用導(dǎo)致的一種疾病，遺傳因素

7、可能是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在原因。在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，人類(lèi)基因與外環(huán)境相互作用而不斷變化，在人類(lèi)群體中呈現(xiàn)為基因遺傳多態(tài)。在人類(lèi)基因組中，大約1kb就可能存在一個(gè)核苷酸變異即單核苷酸多態(tài)(singlenucleotidepolymorphism，SNP)。一個(gè)個(gè)體的全部遺傳多態(tài)構(gòu)成了該個(gè)體獨(dú)特的遺傳背景，成為其個(gè)體標(biāo)志。這種多態(tài)性決定了不同個(gè)體對(duì)相同的環(huán)境變化反應(yīng)的差異，表現(xiàn)為對(duì)疾病包括腫瘤易感性上的差異，對(duì)藥物反應(yīng)的差異等等。越來(lái)越多的研究證

8、據(jù)表明，控制致癌物代謝，DNA損傷修復(fù)，以及細(xì)胞增殖、凋亡和分化的基因遺傳多態(tài)可能與腫瘤易感性的個(gè)體差異有關(guān)【9“】。人體代謝外來(lái)化合物的系統(tǒng)一般分為I相代謝酶如細(xì)胞色素P450類(lèi)酶(cytoctlromeP450s，CYPs)和II相代謝酶如谷胱甘肽量轉(zhuǎn)移酶(glutathioneStransferasesGSTs)和Ⅳ_乙?；D(zhuǎn)移酶(NaeetyltransferasesNATs)等。對(duì)于化學(xué)致癌物來(lái)說(shuō)，CYPs的作用往往將無(wú)活性的