卡培他濱脂質(zhì)體凍干粉的研究.pdf

1、卡培他濱(Capecitabine,CAP)是氟尿嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物,其作用機制是在體內(nèi)經(jīng)過三步酶代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU),發(fā)揮細(xì)胞毒作用。由于療效獨特,臨床常單獨或聯(lián)合用于晚期乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等實體瘤的治療。CAP的副作用比5-FU小,但體內(nèi)半衰期短,致使患者用藥次數(shù)多,劑量大,長期使用會引起胃腸道刺激等副作用。本課題制備了CAP脂質(zhì)體凍干粉,以期達(dá)到靶向緩釋,長效低毒的目的。

2、
　　 本研究采用逆相蒸發(fā)法制備了CAP脂質(zhì)體,并研究了其藥劑學(xué)性質(zhì)和體外釋放特征。為了提高CAP脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,將其制備成CAP脂質(zhì)體凍干粉,并對其穩(wěn)定性做了初步評價。然后,探討了CAP脂質(zhì)體凍干粉和CAP溶液在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)特征。研究了比較CAP脂質(zhì)體和CAP溶液在S180肉瘤小鼠體內(nèi)的組織分布及向活性代謝物5-FU的轉(zhuǎn)化比率,并評價CAP脂質(zhì)體的腫瘤靶向性。本研究為脂質(zhì)體成為抗腫瘤前體藥物載體的研究提供了一定的實驗依據(jù)。<

3、br>　　 本課題建立了CAP的HPLC含量測定方法,測定其在水中和0.25％十二烷基硫酸鈉中的溶解度分別為(27.16±0.21)mg·ml-1和(56.23±0.45)mg·ml-1,正辛醇/水中的表觀分布系數(shù)為3.0,表明其在水中的溶解性較好,為處方的選擇及體內(nèi)外分析方法的建立提供了依據(jù)。
　　 本課題以大豆卵磷脂,膽固醇為成膜材料,采用逆相蒸發(fā)法制備了CAP脂質(zhì)體,通過單因素實驗優(yōu)化處方,并以透析法測定其體外釋放特征。

4、結(jié)果表明,采用處方為:磷脂用量60 mgˉml-1,磷脂與膽固醇質(zhì)量比為6:1,藥物與脂類質(zhì)量比為1:14,CAP脂質(zhì)體包封率較高,制備的脂質(zhì)體平均粒徑約為135 nm,電位在-0.47 mV左右,CAP從脂質(zhì)體中的釋放符合一級動力學(xué)模型。為了提高CAP脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,以5%蔗糖為凍干保護劑,制備CAP脂質(zhì)體凍干粉。CAP脂質(zhì)體凍干粉的理化性質(zhì)研究顯示,水化后平均粒徑在136 am左右,電位約-1.02mV。凍干粉的粒徑、電位與CAP脂

5、質(zhì)體溶液沒有差異,在4℃條件下放置三個月,凍干粉的穩(wěn)定性良好。
　　 以SD大鼠為模型動物,給予灌胃CAP溶液和脂質(zhì)體凍干粉溶液,并采用HPLC法測定不同時間大鼠體內(nèi)的血藥濃度,用3P97軟件計算藥動學(xué)參數(shù),擬合藥動學(xué)模型。結(jié)果表明,CAP脂質(zhì)體凍干粉制劑的吸收半衰期是CAP溶液的23.46倍;達(dá)峰時間是溶液的7.83倍;AUC是溶液的3.24倍,同時口服CAP脂質(zhì)體和CAP溶液,脂質(zhì)體中的藥物可在體內(nèi)維持較高血藥濃度,生物利用

6、度更高。
　　 腫瘤靶向研究建立了小鼠S180肉瘤模型,灌胃給藥后采用HPLC測定CAP溶液和脂質(zhì)體凍干粉在不同組織中的分布及向5-FU的轉(zhuǎn)化情況。結(jié)果表明,口服后CAP在各組織和器官迅速代謝,CAP脂質(zhì)體中藥物在腫瘤組織中分布較高,CAP溶液則主要集中于胃腸器官。在兩種劑型中,CAP均在腫瘤組織中的轉(zhuǎn)化率最高,在血液中轉(zhuǎn)化率最低。與CAP溶液相比,CAP脂質(zhì)體可增加CAP在腫瘤組織中的分布,其靶向效率和相對靶向效率(腫瘤/心臟