卡培他濱合成工藝研究

1、<p>　　卡培他濱合成工藝研究</p><p><b>　　學(xué)生姓名 </b></p><p>　　班 級(jí) </p><p>　　專業(yè)名稱 化學(xué)制藥</p><p>　　系部名稱 制藥工程系 </p><p>

2、　　指導(dǎo)教師 </p><p>　　提交日期 </p><p>　　答辯日期 </p><p><b>　　年 月</b></p><p><b>　　目錄</b></p>

3、<p>　　摘要................................................ .....1</p><p>　　第一章 前言............ ....................... .........2</p><p>　　1.1癌癥的現(xiàn)狀.................... .....................

4、..2</p><p>　　1.2抗癌藥物及其分類............... .......................2</p><p>　　1.3抗癌藥卡培他賓............</p><p>　　第二章 卡培他賓的合成路線選擇.............</p><p>　　2.1卡培他賓的命名及結(jié)構(gòu)..........

5、.</p><p>　　2.2卡培他賓的合成路線..........</p><p>　　2.3 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酞基一D一核糖的合成路線.....</p><p>　　第三章 合成工藝研究</p><p>　　3.1合成工藝研究...........</p><p>　　3.2 5一去氧一1，2

6、，3一三一O一乙酞基一D一核糖的合成工藝研究........................</p><p>　　第四章 實(shí)驗(yàn)部分...............................</p><p>　　第五章 結(jié)論...................................</p><p>　　第六章 參考文獻(xiàn)..............

7、................</p><p>　　第七章 致謝............................</p><p><b>　　摘要</b></p><p>　　本文對(duì)癌癥的現(xiàn)狀，抗癌藥物的分類及作用機(jī)制進(jìn)行了概述，并對(duì)卡培他賓的國(guó)內(nèi)外研究最新進(jìn)展情況進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。</p><p>　　通過

8、對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的4條合成卡培他賓的工藝路線進(jìn)行比較和分析，選擇其中的兩條路線進(jìn)行了詳細(xì)的工藝研究，最終確定了一條最佳的合成路線。對(duì)中間體5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖(5)的合成進(jìn)行了研究，在打通了文獻(xiàn)報(bào)道的三條合成路線的基礎(chǔ)上，自行設(shè)計(jì)并打通了一條新路線。通過對(duì)這四條合成路線的工藝考察，確定了一條最佳合成路線，即以D-核糖為起始原料，通過縮醛保護(hù)、對(duì)甲苯磺酰化、溴代、氫化脫鹵、脫保護(hù)和乙?；?步反應(yīng)得到中間體5-去氧-1，

9、2，3-三-O-乙?；?D-核糖。</p><p>　　關(guān)鍵詞:卡培他賓，抗癌，5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖，合成工藝</p><p><b>　　第一章 前言</b></p><p><b>　　1.1癌癥的現(xiàn)狀</b></p><p>　　惡性腫瘤(malignancy)，亦

10、稱為癌癥，是一種人體細(xì)胞的異常而且無限制的增生，增殖迅速，能侵入周圍組織(轉(zhuǎn)移)，潛在的危險(xiǎn)性大[4]。它有兩個(gè)最主要的特點(diǎn):</p><p>　　(1)細(xì)胞生長(zhǎng)失控。細(xì)胞生長(zhǎng)失控是癌癥最基本的生物學(xué)特性。正常細(xì)胞一旦轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞就獲得了強(qiáng)大的生長(zhǎng)繁殖能力，可以無限制地增生，吸收和消耗人體營(yíng)養(yǎng)，引起”惡液質(zhì)”，直到人體死亡。</p><p>　　(2)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是癌癥的重要生物

11、學(xué)特征。大多數(shù)癌癥對(duì)機(jī)體造成的損害都不是局限性的，癌細(xì)胞會(huì)脫離原發(fā)病灶，通過各種方式，到達(dá)其它組織和器官，繼續(xù)生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移癌是造成大多數(shù)癌癥患者病情惡化直至死亡的主要原因。每克腫瘤組織每天約可以釋放300萬個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)入血液;雖然其中絕大部分被人體清除，但仍有萬分之一的癌細(xì)胞被輸送到全身各處并隱藏起來。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%以上的患者在初次確診為癌癥的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移;在美國(guó)，每年新診斷的80萬癌癥患者中有50萬存在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移</p>

12、;<p>　　據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，在全世界50多億人口中平均每年死于癌癥的患者達(dá)690萬人，新發(fā)病例為870萬例，且數(shù)字還在逐年增加。國(guó)內(nèi)情況也基本如此，近20年間癌癥在死因中的構(gòu)成比已由12.6%升至17.9%。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)發(fā)布的一份報(bào)告顯示，2007年全球總計(jì)有約760萬人死于各類癌癥，而新確診的各類癌癥患者將超過1200萬人。在美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2007年全球癌癥情況和數(shù)字分析報(bào)告中，重點(diǎn)分析了癌癥在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的不同發(fā)

13、病類型、發(fā)病原因等。報(bào)告稱，胃癌、肺癌和肝癌是發(fā)展中國(guó)家男性癌癥中最常見的三大類型;乳腺癌、宮頸癌和胃癌是發(fā)展中國(guó)家女性癌癥中最常見的三大癌癥。在發(fā)達(dá)國(guó)家，男性中最常見的三類癌癥是前列腺癌、肺癌和結(jié)腸直腸癌，女性中最常見的是乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌。報(bào)告中的數(shù)據(jù)來源于世界衛(wèi)生組織下屬的“國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)”。</p><p>　　1.2抗癌藥物及其分類</p><p>　　自20世紀(jì)40年代

14、氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，幾十年來化學(xué)治療已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，己由單一的化學(xué)治療進(jìn)入了聯(lián)合化療和綜合化療的階段，并且能成功的治療病人或明顯延長(zhǎng)病人的生命，因此抗癌藥物在癌癥的治療中占有越來越重要的地位。此外在對(duì)癌癥的研究中，癌癥特性研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)方面的研究進(jìn)展，為抗癌藥物的研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)，相繼產(chǎn)生了一批具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)或獨(dú)特作用機(jī)制的藥物;細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究，可根據(jù)細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性不同，為

15、臨床上采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)。另外，其他學(xué)科的發(fā)展，也為癌癥的藥物治療帶來積極的影響[4]。</p><p>　　抗癌藥物可以大致分為六類:抗生素類、植物來源藥物、激素類藥物、烷化劑、抗代謝藥物和其他抗癌藥物。</p><p><b>　　1.2.1抗生素類</b></p><p>　　有許多抗生素具有明顯的細(xì)胞毒作用，它們

16、對(duì)一些癌癥具有很好的療效。這些藥物包括放線菌素D、蒽環(huán)類抗生素(柔紅霉素和多柔比星)和博萊霉素等。除完全由人工合成的米托蒽酮外本類藥物多由生物發(fā)酵得到。例如放線菌素D(Dactinomycin)、博萊霉素(Bleomycin)和蒽環(huán)類抗生素如:絲裂霉素(MmtomyeinC)結(jié)構(gòu)如下: </p><p>　　1.2.2植物來源藥物</p><p>　　這些化合物可使細(xì)胞分裂停止于分裂中期，

17、抑制微管的裝配，也可使有絲分裂紡錘體不形成。他們可以抑制核酸和蛋白質(zhì)的合成。例如長(zhǎng)春堿(vinblastine，VLB)和長(zhǎng)春新堿(vincristin，VCR)為從長(zhǎng)春科植物(vinca rosea)中分離得到的生物堿結(jié)構(gòu)如下:</p><p>　　1.2.3激素類藥物</p><p>　　激素類藥物可成功的用于治療癌癥。惡性腫瘤既可依賴于激素，也可能是對(duì)激素敏感。激素依賴性惡性腫瘤在缺

18、少激素作用下可退化，因此，使用藥物可以阻礙甚至是防止激素依賴性惡性腫瘤的生長(zhǎng)。</p><p>　　激素敏感性腫瘤在使用一定的激素后，可退化或停止生長(zhǎng)。主要的激素敏感癌癥為乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌以及其他一些癌癥?？梢种迫梭w癌癥的激素類藥物為昌類，包括雄激素、雌激素、孕激素及腎上腺皮質(zhì)激素，其中只有糖皮質(zhì)激素用于臨床。而且，不能使用可的松和氫化可的松治療癌癥，只能使用潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松和地塞米松。<

19、/p><p>　　盡管糖皮質(zhì)激素對(duì)淋巴細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，但激素類藥物不能治愈癌癥，只能起到緩解作用。需特別提到的是潑尼松，它可與其他藥物合用，用于治療淋巴瘤和一些白血病。</p><p>　　甾類藥物確切的作用機(jī)制還不完全清楚。其分類可根據(jù)激素的種類不同分為雄激素類如睪酮(Testosterone);雌激素類如雌酮(Theelin);孕激素類如羥基黃體酮己酸脂(Hydroxyprogeste

20、rone</p><p>　　Caproate)和非甾類激素藥物如氟他胺(Flutanude)等，其結(jié)構(gòu)如下:</p><p><b>　　1.2.4烷化劑</b></p><p>　　烷化劑是一類非?；顫姷幕衔?，它可與細(xì)胞內(nèi)含有氨基、羥基、琉基及含氮雜環(huán)的大分子的親核部位作用，形成共價(jià)鍵。化合物不僅能通過烷基化而引起細(xì)胞毒作用，也能產(chǎn)生開環(huán)

21、及錯(cuò)誤的堿基配對(duì)，這可導(dǎo)致錯(cuò)誤地從DNA讀取遺傳信息，并進(jìn)一步進(jìn)入復(fù)制和有絲分裂過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。雙功能烷化劑可能在DNA中形成中間鏈，引起兩條DNA鏈的交聯(lián)，因此其細(xì)胞毒性較單功能基的烷化劑大。烷化劑可分為氮芥衍生物如環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、乙撐亞胺衍生物如塞替派(Thiotepa)、亞硝基脈類如雷莫司汀(Ranimustine)等其結(jié)構(gòu)如下：</p><p>　　1.2.5其他

22、抗癌藥物</p><p>　　由于作用機(jī)制或特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些藥物很難歸屬于典型的抗腫瘤藥物分類的各節(jié)中，因此將它們歸屬于其他類，如安丫陡(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)和米托蒽琨(Mitoxantrone)等其結(jié)構(gòu)如下:</p><p>　　1.2.6抗代謝藥物</p><p>　　這類藥物又稱為抗代謝抗腫瘤藥(antimetabol

23、iteantitumoragents)。它們通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制癌細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝物途徑，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)做細(xì)微的改變而得到的?？勾x藥物在癌癥的化學(xué)治療上占有較大的比重，約為40%左</p><p>　　右。目前尚未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，由于正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)存在差別，所以

24、抗代謝藥物能夠殺死癌細(xì)胞而不影響正常的細(xì)胞，但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)毒性。</p><p>　　核苷類似物(nucleosideanalogue，NA)是一類重要的抗癌化療劑，包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷類似物家族主要通過干擾癌細(xì)胞的DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，從而抑制了癌細(xì)胞的復(fù)制和存活中必不可少的代謝途徑，還能以細(xì)胞內(nèi)

25、的酶、核酸為作用靶點(diǎn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。近年來，隨著對(duì)核苷轉(zhuǎn)移子、核苷代謝過程中的酶以及核苷的抗癌機(jī)制的不斷深入的研究，核苷類抗癌化療劑取得了很大進(jìn)展。</p><p>　　利用前藥原理(Principles of Predrugs)對(duì)核苷類似物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾是提高核苷類似物抗癌活性的重要途徑。核苷抗癌藥物主要是嘌呤和嘧啶核苷的類似物以及葉酸拮抗物，嘌呤核苷類似物如硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)，噴司他

26、丁(pentostatin)，硫唑嘌呤(azathioprine，依木蘭，6-AP)它們主要用于治療白血病等血液癌癥。嘧啶核苷類似物中如加洛他濱(galocitabine)，卡培他賓 (capecitabine)，阿糖胞苷(cytarabine)，廣泛用于實(shí)體瘤直腸癌、頭頸部癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療，其結(jié)構(gòu)如下:</p><p>　　通過對(duì)核苷類似物的結(jié)構(gòu)改造，新的核苷類似物抗癌劑層出不窮，相應(yīng)的抗癌機(jī)制以

27、及構(gòu)效關(guān)系的研究也在不斷深入，同時(shí)又指導(dǎo)了新的核苷類抗癌藥物活性化合物的尋找，這使得核苷類抗癌藥在抗癌化療方面占有重要的地位。由于抗代謝藥物的作用位點(diǎn)各異，一般無交叉耐藥性。</p><p>　　1.3抗癌藥物卡培他賓</p><p>　　2005年6月巧日，羅氏公司宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了該公司的希羅達(dá)(Xeloda，卡培他賓)，用于DukesC直腸癌(己經(jīng)擴(kuò)散到淋巴結(jié)的癌癥)的輔助治

28、療。2006年7月21日歐洲藥品局通知羅氏公司，已接受有關(guān)口服癌癥藥物希羅達(dá)(Xeloda)與另一種化療方法(順鉑cisplatin)聯(lián)合用于新適用癥晚期胃癌的申請(qǐng)。</p><p>　　1.3.1卡培他賓的研發(fā)史</p><p>　　縱觀人們對(duì)5-氟尿嘧啶的改造過程，就是卡培他賓的研發(fā)史，在對(duì)各種嘧啶堿基的研究中發(fā)現(xiàn)，尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快。根據(jù)生物電子等排概念，以鹵原子代

29、替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶(fluorouracll，5—Fu)的抗腫瘤作用最好。用氟原子取代尿嘧啶中的氫原子后，由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等。在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物。5—Fu及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)</p><p>　　變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP)，與胸腺酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)結(jié)合，再與輔

30、酶5，10-次甲基四氫葉酸作用，由于碳-氟鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)，使酶(TS)失活。從而抑制DNA的合成，使癌細(xì)胞死亡。</p><p>　　5-Fu是抗實(shí)體瘤最常用的抗癌試劑之一，例如通過單獨(dú)使用或和甲酰四氫葉酸，氨甲葉酸等藥物聯(lián)用來治療乳腺癌，直腸癌和肺癌。由于5-Fu的血漿半衰期較短，5-Fu試劑需要持續(xù)給藥，即使在與其他生物毒素或其他抗癌藥物的聯(lián)合使用中也需要持續(xù)給藥。5

31、-Fu對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性不是很好，而且在其治療中表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的骨髓，腸道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚毒性。出于對(duì)癌細(xì)胞的選擇性、藥效以及安全性等方面的考慮，5-Fu仍有待改良。5-Fu毒性較大，可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。為了降低毒性，提高療效，藥物化學(xué)家們?cè)兄屏舜罅康?-Fu衍生物，如:替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、氟鐵龍(doxiuridine，5‘-DFUR)這些藥物都是由日本公司開發(fā)用于改

32、善5-Fu毒副作用的，并在一些國(guó)家已經(jīng)應(yīng)用于臨床。</p><p>　　氟鐵龍(5‘-DFuR)雖然較前兩個(gè)藥物及5-Fu的毒副作用低，但在對(duì)癌細(xì)胞的選擇性、藥效以及安全性方面，氟鐵龍仍有待改良[3]。雖然癌細(xì)胞中較富集的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)可以將5‘-DFUR選擇性的轉(zhuǎn)化成為5-Fu，但在人的腸道中胸苷磷酸化酶(dThdPase)[3]，[5]，[6]也可以將5-DFUR代謝為5-Fu。為了增強(qiáng)氟

33、鐵龍的藥效以及安全性，一種新的N-4氧化胞羰?；奏ゎ惪拱┧幬锟ㄅ嗨e(5‘-脫氧-5-氟-N4- [(戊氧基)羰基] -胞(嘧啶核)苷)問世了。</p><p>　　與5‘-DFUR相比卡培他賓的選擇性和安全性更高。它通過在肝臟和癌細(xì)胞中濃度較高的三個(gè)酶:羧酸脂酶，胞嘧啶脫氨基酶，胸苷磷酸化酶(dThdPase)代謝為中間體脫氧氟胞普5‘-DFC和5，-DFUR，最終釋放出5-Fu[20]，而且由于卡培他賓并

34、不是二氫嘧啶脫氫酶(diliydropyrimidine dehydrogenase.DPD)的底物，所以與以往的嗜陡類抗癌藥物不同，卡培他賓可以通過口服給藥，而以往的嘧啶類抗癌藥物只能通過注射給藥。</p><p>　　1.3.2抗癌藥物卡培他賓的代謝過程 </p><p>　　Scheme1.1顯示了卡培他賓的代謝過程，它首先由腸粘膜吸收，經(jīng)肝臟的羧酸脂酶代謝為5’ -去氧-5-氟胞

35、苷(5’ -DFCR)然后經(jīng)過胞嘧啶脫氨基酶轉(zhuǎn)化為5‘-去氧-5-氟尿苷(5-DFUR)[8]，再選擇性的將5‘-DFUR轉(zhuǎn)運(yùn)到癌細(xì)胞中，最終通過胸苷磷酸化酶(TP，dThdPase)轉(zhuǎn)化為5-Fu。由于后兩個(gè)酶在癌細(xì)胞中濃度較高，尤其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌中的濃度明顯高于正常組織。因此，在癌細(xì)胞中可使更多的卡培他賓轉(zhuǎn)化為5-Fu，而在正常組織中5-Fu的濃度較低，所以卡培他賓有較高抗癌活性，而全身毒副反應(yīng)較低。</p>

36、<p>　　我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中胞嘧啶脫氨基酶和胸苷磷酸化酶的活性明顯比任何的人類的正常細(xì)胞都要高。而且有報(bào)道表明這兩個(gè)酶在分裂中的骨髓細(xì)胞中活性也很低，因此能保證這種轉(zhuǎn)化在人的骨髓細(xì)胞中比較緩慢，進(jìn)而可以使卡培他賓在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)不會(huì)引起骨髓抑制這樣的副作用。不止如此，而且5-DFCR的N-4基團(tuán)的?；a(chǎn)物也不是腸道組織中dThdPase酶的底物，這樣卡培他賓在穿過腸粘膜時(shí)就不會(huì)引起腸毒性，正因?yàn)榭ㄅ嗨e的上訴優(yōu)點(diǎn)和特性

37、使它成為了新一代脫穎而出的抗癌藥物。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，卡培他賓口服給藥(po)比5-Fu給藥(Pi)表現(xiàn)出對(duì)癌細(xì)胞更高的選擇性?？ㄅ嗨e的毒性也要比口服(po)的5’ -DFUR低?？ㄅ嗨e在各種結(jié)腸癌、胃癌和乳腺癌模型中都比5‘-DFUR和5-Fu呈現(xiàn)出更好的療效。臨床中，上訴結(jié)果也得到了有力的證實(shí)。</p><p>　　卡培他賓的抗癌活性取決于癌細(xì)胞中胸苷磷酸化酶(dThdPase)的活性，以及胸苷磷酸化酶

38、和二氫嘧啶脫氫酶(DPD)(DPD是將5-Fu在體內(nèi)代謝為無活性物質(zhì)的關(guān)鍵性限速酶，DPD活性的高低影響5-Fu在體內(nèi)及瘤體內(nèi)的濃度及抗腫瘤活性)的轉(zhuǎn)化率。由scheme1.1可知卡培他賓經(jīng)羧酸脂酶代謝為5‘-去氧-5-氟胞苷(5‘-DFCR)，再經(jīng)過胞嘧啶脫氨基酶轉(zhuǎn)化為5‘-去氧-5-氟尿苷(5‘-DFUR)。在癌細(xì)胞中，一些炎癥因子控制著dThdPase的表達(dá)從而控制著癌細(xì)胞對(duì)早DFUR的易受性。通常情況下，像x射線放射性療法等方法

39、可以升高dThdPase在癌細(xì)胞中的水平，我們可以通過增強(qiáng)dThdPase的方法提高藥物對(duì)于癌細(xì)胞的選擇性作用。</p><p>　　例如據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:卡培他賓與泰素蒂(Docetaxel)聯(lián)合作用高于兩藥單獨(dú)使用，這是因?yàn)樘┧氐倏缮险{(diào)TP作用所致。此外兩藥作用機(jī)制不同，主要毒性互不交叉[9]。</p><p>　　卡培他賓作為二線藥物可用于治療結(jié)腸癌，作為一線藥物可用于治療代謝型的結(jié)腸癌，

40、乳腺癌，還可以作為一線或在雞尾酒療法中用于治療乳腺癌?？ㄅ嗨e的推薦劑量是每次口服1250mg，一天兩次(早晚各一次)，服用兩周后停藥一周，即三周一循環(huán)。</p><p>　　在臨床中單獨(dú)使用卡培他賓治療盡管沒有雞尾酒療法那樣有效，但仍可以用于治療那些無法忍受嚴(yán)重副作用和毒性的病人，例如一些老人，或有著其他重大疾病的病人，或希望用更方便、簡(jiǎn)單的方法來減緩他們的病痛的病人。而且作為口服藥物，卡培他賓可以在家中服用，

41、使其更容易被人接受。在美國(guó)，加拿大以及一些其他國(guó)家卡培他賓己經(jīng)作為治療代謝型乳腺癌的藥物用于替代傳統(tǒng)的鉑和蒽環(huán)霉素類療法?？ㄅ嗨e適用于紫杉醇和包括蒽環(huán)類藥物化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，口服給藥，使用方便。</p><p>　　1.3.3卡培他賓的副作用</p><p>　　卡培他賓的副作用包括反胃，嘔吐，腹瀉，口腔炎以及普遍的手足綜合癥(HFS)。病人在服藥時(shí)

42、，其表現(xiàn)的主要副作用是在慢性計(jì)量下表現(xiàn)出來的手足綜合癥。</p><p>　　連續(xù)使用卡培他賓是否增加手足綜合征的發(fā)生率及加重手足綜合征的嚴(yán)重程度，還有待進(jìn)一步觀察。其不良反應(yīng)除了可逆性胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、口炎外，近半數(shù)用藥者可出現(xiàn)手足綜合征，表現(xiàn)為:麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴(yán)重的疼痛。少見下肢水腫，中性粒細(xì)胞減少、貧血?？赏Ｓ每ㄅ嗨e，給予

43、手指甲拔除，清潔創(chuàng)面，油紗外敷，并靜滴抗生素抗感染治療，持續(xù)2周后病變愈合，遺留有皮膚色素沉著、增厚、硬化，但嚴(yán)重手一足綜合征較為少見。也有報(bào)道[l0]稱，加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以防治卡培他賓所致手足綜合征。</p><p>　　手足綜合癥可能系5-Fu經(jīng)二氫吡啶脫氫酶(DDP)分解代謝，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物引起神經(jīng)血管皮膚反應(yīng)，其具體原因仍在研究中。為減少或減輕此反應(yīng)，應(yīng)注意觀察，及早發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整劑量或停藥，爭(zhēng)取盡早緩解

44、，對(duì)過敏性體質(zhì)者應(yīng)慎用。</p><p>　　1.3.4卡培他賓的應(yīng)用現(xiàn)狀</p><p>　　目前其適應(yīng)癥主要有結(jié)腸直腸癌輔助治療:卡培他賓適用于DukesC期結(jié)腸癌患者根治術(shù)后的單藥輔助治療。卡培他賓治療的無病生存率不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸(5-FU/LV)。雖然卡培他賓或聯(lián)合化療均不能延長(zhǎng)總體生存率(OS)但己有證據(jù)表明聯(lián)合化療相比5-Fu/LV能夠改善無病生存率。醫(yī)師在開具

45、處方使用卡培他賓單藥對(duì)DukeSC期結(jié)腸癌進(jìn)行輔助治療時(shí)，可考慮到這些結(jié)果。</p><p>　　2006年該藥的銷售額約為9.71億瑞士法郎(約8億美元)，預(yù)計(jì)到2010年將達(dá)到17億瑞士法郎。</p><p>　　鑒于卡培他賓獨(dú)特的治療特點(diǎn)和廣闊得市場(chǎng)前景，對(duì)其合成工藝做進(jìn)一步得研究是十分必要的。</p><p>　　第二章卡培他賓的合成路線選擇</p&g

46、t;<p>　　2.1卡培他賓(Capecitabine，XelodaTM)的命名及結(jié)構(gòu)</p><p>　　藥物商品名:希羅達(dá)(Xeloda)</p><p>　　藥品名:卡培他賓(Capeeitabine)</p><p>　　化學(xué)名:5-Deoxy-5-fluoro-N4- (pentyloxycarbonyl)cytidine</p>

47、;<p>　　中文名:5‘-脫氧-5-氟-N4- [(戊氧基)羰基]一胞(嘧啶核)苷</p><p><b>　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式:</b></p><p>　　2.2卡培他賓的合成路線</p><p>　　路線一：Seheme2.2.1The reported synthetie route of Capecitabine</

48、p><p>　　路線一是首先對(duì)5-氟胞嘧啶的N-4位進(jìn)行正戊氧羰?；?，然后再與5-去氧-1，2，3-三-O-乙酞基-D-核糖進(jìn)行傅克反應(yīng)，經(jīng)氨解脫乙酰基后得到卡培他賓。從合成策略上講，這條路線最為經(jīng)濟(jì)。</p><p><b>　　路線二:</b></p><p>　　Seheme2.2.2The reported synthetic route

49、of Capecitabine</p><p>　　路線二首先將5-氟胞嘧啶與5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖進(jìn)行傅克反應(yīng)，然后再對(duì)核苷的N-4位進(jìn)行正戊氧羰?；俳?jīng)氨解脫乙?；蟮玫娇ㄅ嗨e，在合成策略上顯然不如路線一合理。</p><p><b>　　線路三：</b></p><p>　　Scheme2.2.3The rep

50、orted synthetic route of Capecitabine</p><p>　　路線三首先將5-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行傅克反應(yīng)，再選擇性乙酰化核苷的2‘和3‘位羥基，再對(duì)核苷的N-4位進(jìn)行正戊氧羰酰化后，最后經(jīng)脫乙酰基化得到卡培他賓。路線三在合成步驟上并不比路線二少，且選擇性乙?；幸欢y度，不僅如此未乙?；?-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行sllyl反應(yīng)時(shí)亦不能保證得到較單一的β構(gòu)型的卡培他賓

51、。有關(guān)具體的反應(yīng)機(jī)理將在第三章中討論。</p><p><b>　　路線四：</b></p><p>　　Scheme2.2.4The reported synthetie route of Capecitabin</p><p>　　路線四將未乙?；?-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行傅克反應(yīng)，再對(duì)苷的2‘和3‘位羥基以及N-4位進(jìn)行正戊氧羰?；?/p>

52、，最后選擇性地脫去2‘和3‘位的正戊氧羰酰基得到卡培他賓。這條路線在合成步驟上比路線二少一步，但選擇性脫去正正戊氧羰?；幸欢y度，而且與路線三有類似的缺陷，即未乙?；?-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行Silyl反應(yīng)不能保證得到較單一的β構(gòu)型的產(chǎn)物。</p><p>　　經(jīng)過以上比較，本文對(duì)卡培他賓的合成路線一和路線二進(jìn)行了工藝考察，其路線如下</p><p><b>　　路線一:

53、</b></p><p><b>　　路線二：</b></p><p>　　2.3 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酰基一D一核糖的合成路線</p><p><b>　　路線一：</b></p><p>　　Scheme2.3.1 The synthetic route of 5&#

54、183;deoxy·1，2，3·tri一O·acetyl一ribofuranoside</p><p>　　路線一為文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線[20]，以D-核糖為起始原料進(jìn)過縮醛保護(hù)、對(duì)甲苯磺?；⒌獯?、催化氫化脫碘、去保護(hù)和乙?；牧胶铣芍虚g體(5)，這條路線的特點(diǎn)是收率高，是一條經(jīng)典的5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖合成路線，但所用的碘代試劑為NaI.2H2O，價(jià)格較高

55、，致使原料成本居高不下。</p><p><b>　　路線二：</b></p><p>　　Scheme2.3.2 The synthetie route of 5·deoxy·1，2，3·tri·O·acetyl—D— ribofuranoside</p><p>　　路線二將化合物(10)與

56、甲基磺酰氯反應(yīng)后再進(jìn)行碘代，再繼續(xù)路線一中的反應(yīng)步驟，得到化合物(5)，但所用的甲基磺酰氯價(jià)格昂貴，不如路線一經(jīng)濟(jì)，也沒有避免昂貴的碘代試劑(NaI.2H2O)的使用，所以這條路線也缺乏實(shí)際意義，沒有對(duì)其進(jìn)行工藝考察。</p><p><b>　　路線三：</b></p><p>　　Scheme2.3.3 The synthetie route of 5·

57、deoxy·1，2，3·tri·O·acetyl一D ribofuranoside</p><p>　　路線三是將化合物(11)與LiBr.H2O反應(yīng)，再催化氫化脫溴得到化合物(13)。與路線一相比路線三所用溴代試劑LiBr·H2O比路線一中的碘代試劑NaI.2H2O價(jià)格便宜。從而降低了5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的合成成本。本文最終采用了這條路

58、線作為5-去氧一1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的合成方法并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化 </p><p><b>　　路線四：</b></p><p>　　Scheme2.3.4 The synthetie route(16) of 5·deoxy·1，2，3·tri一O一acetyl一ribofuranoside</p><

59、p>　　這條路線是在路線三的基礎(chǔ)上通過對(duì)化合物(10)的5位羥基的直接溴代來縮短反應(yīng)路以實(shí)現(xiàn)收率的提高。</p><p><b>　　路線五：</b></p><p>　　Seheme2.3.5 The synthetic route of 5·deoxy·1，2，3·tri·O一acetyl一D ribofuranosi

60、de </p><p>　　路線五是一條自主設(shè)計(jì)并合成的路線，與路線三相同，這條路線是將化合物(11)與NaCl反應(yīng)，再通過脫氯得到化合物(13)。將昂貴的NaI·2H2o用便宜易得的NaCl代替，從而降低5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的成本。但由于氯的還原比碘和溴困難，還原試劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，且反應(yīng)收率不高，最終沒有采用這條路線。</p><p><

61、;b>　　路線六:</b></p><p>　　Scheme2.3.6 The synthetie route of 5·deoxy·1，2，3·tri·O一aeetyl一D ribofuranoside</p><p>　　路線六的設(shè)想是想通過化合物(11)與NaH進(jìn)行交換，直接得到化合物(13)，實(shí)現(xiàn)對(duì)D-核糖5位的去氧化。從而

62、縮短反應(yīng)的步驟，提高收率。但在實(shí)際操作中，所得到的產(chǎn)物為5位脫對(duì)甲苯磺?；蟮腄-核糖，與設(shè)想相差甚遠(yuǎn)。</p><p>　　經(jīng)過以上比較，本文對(duì)5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖合成路線一，路線三和路線五進(jìn)行了工藝考察并對(duì)路線四和路線六進(jìn)行了有益的討論，路線一，路線三和路線五如下:</p><p><b>　　路線一：</b></p>&l

63、t;p><b>　　路線三：</b></p><p><b>　　路線五：</b></p><p><b>　　第三章合成工藝研究</b></p><p>　　3.1卡培他賓的合成工藝研究</p><p>　　卡培他賓的合成路線據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[22〕一共有四條，但路線三和路線

64、四顯然不夠經(jīng)濟(jì)，路線一和路線二比較有價(jià)值，本文對(duì)路線一和路線二進(jìn)行了工藝研究，研究結(jié)果如下:</p><p>　　3.1.1卡培他賓合成路線一的工藝研究</p><p>　　路線一首先將5-氟胞嘧啶和氯甲酸正戊脂反應(yīng)，再以無水四氯化錫為催化劑將其與5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖連接起來，脫乙?；蟮玫侥繕?biāo)化合物卡培他賓。這個(gè)方法在實(shí)施中5-氟胞嘧啶在各種溶劑中的溶解度都很差

65、，且在與氯甲酸正戊脂反應(yīng)的過程中所得產(chǎn)物大部分是雙?；漠a(chǎn)物即化合(17)(Mp:81一84)</p><p>　　試圖通過降低溫度的方法來減少雙酰化產(chǎn)物的比例(將反應(yīng)溫度降到-20℃)結(jié)果并不理想。本文采用相轉(zhuǎn)移催化的方法解決了這一問題得到了單一的化合物(3)，并對(duì)其進(jìn)行了工藝考察。本文考察了以二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酷為有機(jī)相;K2CO2，NaHCO3，三乙胺為堿;TEBA，PEG400為相轉(zhuǎn)移催化

66、劑的反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率情況，考察結(jié)果可見Table3.1。</p><p>　　由Table3.1可見乙酸乙酷為有機(jī)相優(yōu)于二氯甲烷，1，2-二氯乙烷;K2CO:為堿優(yōu)于NaHCO3，三乙胺;TEBA為相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)于PEG40O。Table3.1中實(shí)驗(yàn)2，5，8為完全重復(fù)的實(shí)驗(yàn)，列入表中有利與對(duì)比。</p><p>　　同時(shí)劇烈攪拌對(duì)于反應(yīng)十分必要的，它可以直接影響到反應(yīng)的產(chǎn)率。盡管如此仍不能把

67、全部的5—氟胞嘧啶反應(yīng)掉，但我們可以通過簡(jiǎn)單的過濾來將不溶的5—氟胞嘧啶回收回來繼續(xù)套用，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到33.0%，收率可達(dá)到95.1%。在對(duì)化合物(3)進(jìn)行硅醚化保護(hù)時(shí)，所用的硅醚化試劑不能過量，否則正戊氧羰?；鶗?huì)被脫掉，反應(yīng)后得到的是化合物(6)，所以應(yīng)控制硅醚化試劑用量為1:0.5 。</p><p>　　3.1.2卡培他賓合成路線二的工藝研究</p><p>　　路線二以無水四氯化錫

68、為催化劑將5—氟胞嚓咤和5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖連接起來，再對(duì)5-氟胞嘧啶的氨基正戊氧羰?；?，脫乙酰基后得到目標(biāo)化合物卡培他賓。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在對(duì)其氨基正戊氧羰酰化過程中易形成雙?；碑a(chǎn)化物，從TLC上檢測(cè)所得比例接近1:1。其優(yōu)勢(shì)在于5-氟胞嘧啶和5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖連接起來后的產(chǎn)物可以通過重結(jié)晶的方法提純，但與路線一相比優(yōu)勢(shì)不大，最終舍棄</p><p>　　3．2

69、．1 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線一的合成工藝研究</p><p>　　3.2.1.1 中間體1-O-甲基-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　由D-核糖到化合物(10)的過程并沒有像經(jīng)典的縮醛和縮酮保護(hù)那樣采用嚴(yán)格的無水條件(即氯化氫甲醇溶液)，而采用了普通鹽酸產(chǎn)率為84%。本文考察了不同的酸對(duì)于反應(yīng)的影響(Table3.2)。&l

70、t;/p><p>　　Table3.2可以看出對(duì)甲苯磺酸(TsOH)和鹽酸甲醇與普通鹽酸相比收率較低，鹽酸甲醇由于用量稍大原料在加熱的過程中會(huì)碳化，而普通鹽酸即使過量，反應(yīng)仍能正常進(jìn)行，對(duì)甲苯磺酸價(jià)格比普通鹽酸高，不夠經(jīng)濟(jì)因此以普通鹽酸做催化劑最為合適。</p><p>　　在本論文中將文獻(xiàn)[20〕中的氯仿用較為廉價(jià)的二氯甲烷代替，二氯甲烷可以回收套用10次以上。</p><

71、;p>　　3.2.1.2 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-對(duì)甲苯磺?；?2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　重結(jié)晶采用丙酮/乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/水、丙酮/甲醇/水這四種混合重結(jié)晶溶劑。對(duì)這四種混合重結(jié)晶溶劑對(duì)收率的影響工藝考察如下(Table3.3)</p><p>　　丙酮/水，丙酮/甲醇，丙酮/乙醇重結(jié)晶的效果依次升高，但產(chǎn)率依次下降，最終本

72、文確定以丙酮/水/甲醇作為重結(jié)晶溶劑。</p><p>　　我們?cè)紤]采用二氯甲烷為溶劑，用吡啶、三乙胺作為縛酸劑，但未得到化合物(11)，經(jīng)過熔點(diǎn)測(cè)定(Mp:64~66℃)所得物質(zhì)與對(duì)甲苯磺酰氯的熔點(diǎn)相同，而最終放棄了此路線。</p><p>　　3.2.1.3 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-碘-2，3-O-亞異丙基-核糖的合成工藝研究</p><p>　

73、　根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[20，2l]，化合物(11)與NaI.2H2O和丁酮反應(yīng)生成化合物(12)，我們?cè)鴩L試過用乙酸乙酷，丙酮代替丁酮作為溶劑，回流條件下反應(yīng)，并以TLc檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。其結(jié)果如(Table3.4)</p><p>　　以丙酮為溶劑反應(yīng)時(shí)間是丁酮的四倍，二者收率幾乎相同。但由于丙酮的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于丁酮，本文中最后采用丙酮作為反應(yīng)溶劑。3.2.1.4 中間體1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亞異丙基-D

74、-核糖的合成工藝研究</p><p>　　文獻(xiàn)的報(bào)道[20〕為以甲醇，Pd/c為溶劑為催化劑，三乙胺為縛酸劑對(duì)化合物(12)進(jìn)行催化氫化。本文對(duì)兩種規(guī)格Pd/C以及其用量進(jìn)行了考察，結(jié)果如下(Table3.5):</p><p>　　從Table3.5中我門可以看出5%或10%的Pd/C所得產(chǎn)品的收率幾乎相同，二者對(duì)產(chǎn)物收率無明顯差異，催化劑用量減半反應(yīng)無法進(jìn)行。</p>&

75、lt;p>　　反應(yīng)回收所得的濾餅Pd/C用蒸餾水洗后回收套用到下次的還原中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)回收的Pd/C在下一次還原中基本己經(jīng)失活.</p><p>　　3.2.1.5 中間體5-去氧-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　脫保護(hù)基的方法是用稀鹽酸水溶液回流，這一步對(duì)于pH值的要求比較嚴(yán)格，酸度太高，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)產(chǎn)品都有可能碳化，蒸水的后處理曾試圖用甲苯帶水的方法但是產(chǎn)品碳化嚴(yán)

76、重。反應(yīng)2h之后根據(jù)文獻(xiàn)[2’〕報(bào)道，用陽(yáng)離子交換樹脂將pH調(diào)到6.7，本文采用碳酸氫鈉中和的方法，也可以得到最終產(chǎn)品，這一步對(duì)pH的調(diào)節(jié)要求比較精確，本文中采用精密pH試紙測(cè)量pH值。將水減壓蒸干后用少量吡啶帶水出去微量水分，由于醋酸酐遇水分解所以這一步要蒸的很干。</p><p>　　3.2.1.6 中間體5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的合成工藝研究 </p>

77、<p>　　根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[20]這一步采用吡啶為溶劑，醋酸酐為?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)，脫保護(hù)和乙?；闹惺章士蛇_(dá)到99%，本文按照文獻(xiàn)方法的到的粗產(chǎn)品收率和文獻(xiàn)報(bào)道相同，若想得到純的5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖，可以通過蒸餾及多次萃取等后處理除去吡啶，再用異丙醚重結(jié)晶的方法得到滿意的效果。</p><p>　　3.2.2 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線三的合成工藝

78、研究</p><p>　　3.2.2.1 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-溴-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　文獻(xiàn)[37]中的方法是用LiBr·H2O為溴代試劑以丙酮為溶劑在100℃下回流反應(yīng)2h，即加溫加壓反應(yīng);或四丁基溴化氨(TBAB)為溴代試劑在DMF中回流24h。本文中將丙酮用乙酸乙脂替代以LiBr.H2O為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)得到了不

79、錯(cuò)的效果。</p><p>　　從Table3.6中我們可以看到，以LiBr.H2O為溴代試劑其收率最高。同時(shí)NaBr也能做為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)，而且NaBr比LiBr.H2O廉價(jià)，NaBr雖然也能置換掉反應(yīng)物中的對(duì)甲苯磺?；枰^高的溫度(在DMF中回流)，所得反應(yīng)液為黑色，且后處理麻煩(后處理過程中首先將DMF減壓蒸干，然后加入異丙醚過濾除去黑色雜質(zhì)，濾液萃取除去殘留的DMF和對(duì)甲苯磺酸鈉，這一過程不能改變。

80、如果先加入水再加入異丙醚萃取，黑色雜質(zhì)會(huì)形成乳化層即使再過濾也無法除去，萃取基本宣告失敗，產(chǎn)品顏色很深，要經(jīng)過多次活性炭脫色才能基本合格，同時(shí)由于乳化嚴(yán)重還使產(chǎn)率降低)且收率比LiBr.H2O低。</p><p>　　LiBr·H2O較昂貴但是收率較高，但后處理過程較為簡(jiǎn)單產(chǎn)品顏色好，溶劑便宜易得且比較環(huán)保。這一步中LiBr·H2O用量和回流時(shí)間對(duì)收率的影響，本文用均勻設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行了考察。將

81、投料比從1:1到1:7分為7個(gè)水平，將反應(yīng)時(shí)間從13h到21h按兩小時(shí)一個(gè)間隔分為7個(gè)水平，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果如下(Table3.7):其中1號(hào)實(shí)驗(yàn)大部分為未反應(yīng)的原料產(chǎn)率為估算值，3號(hào)和4號(hào)將產(chǎn)品用TLC法檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)仍有部分原料殘留。由均勻設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)出的實(shí)驗(yàn)方案其計(jì)算結(jié)果達(dá)到了140%以上。由于均勻設(shè)計(jì)是基于數(shù)學(xué)考慮安排的實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果可能和實(shí)際相差甚遠(yuǎn)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果中我們可以直接挑選出2號(hào)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為最優(yōu)，其投料比為1:2，反應(yīng)時(shí)l旬為19h，收

82、率為98.8%。從3和4號(hào)的條件來看，3號(hào)投料比比2號(hào)大為1:3;4號(hào)投料比比2號(hào)大反應(yīng)時(shí)間比2號(hào)短為17h，都仍有原料殘留，可見19h為最低的反應(yīng)時(shí)，從1號(hào)的條件來看，投料比為1:1，時(shí)間為13h，大部分未反應(yīng)，可見2號(hào)實(shí)驗(yàn)條件收率較高，投料比較小，反應(yīng)時(shí)間也較短且投料比小成本低。</p><p>　　經(jīng)過以上考察確定了以LiBr.H2O為溴代試劑，乙酸乙醋為溶劑，投料比為1:2回流反應(yīng)19h為最佳反應(yīng)條件，收

83、率為98.8%。</p><p>　　3.2.2.2 中間體1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　對(duì)于溴的還原方法和路線一中的碘的還原方法基本相同，只是堿采用了KOH作為縛酸劑，用三乙胺作為縛酸劑不反應(yīng)，同時(shí)KOH強(qiáng)于NaOH，可能是鉀離子穿透力較強(qiáng)的緣故。和路線一一樣所用靶碳用過一次基本失活?；衔?16)與化合物(12)再TLC上

84、有著很大的區(qū)別化合物(16)在254納米處無紫外吸收，這給反應(yīng)的監(jiān)測(cè)帶來了很大的麻煩，由于其原料和產(chǎn)物在液一質(zhì)連用中響應(yīng)值都不高，本文采用將其進(jìn)一步脫保護(hù)后乙酞化再打譜的方式進(jìn)行檢測(cè)，也可將所得的產(chǎn)品與化合物(5)的熔點(diǎn)進(jìn)行對(duì)照。</p><p>　　3.2.3 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路線四的合成工藝研究</p><p>　　3.2.3.1 中間體1-O-甲基

85、-5-去氧-5-溴-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　路線四是在路線三的基礎(chǔ)上通過對(duì)D一核糖5位羥基的直接溴代縮短反應(yīng)路線以實(shí)現(xiàn)收率的提高。但由于反應(yīng)中需要用到三苯基嶙，其產(chǎn)物三苯氧嶙很難除去，殘留的三苯氧嶙會(huì)使催化劑中毒，所以條路線并不可取。</p><p>　　3.2.4 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線五的合成工藝研究</p

86、><p>　　3.2.4.1 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-氯-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　相對(duì)于路線三來說，路線五用Licl，TEBA，Nacl代替文獻(xiàn)[27]中所用的四丁基氯化氨(TBAC)氯代試劑以DMF為溶劑，回流反應(yīng)4到7h。</p><p>　　我們可從Table3.8中以看到，以LiCl為氯代試劑其收率最高，

87、但LICl、TBAC、TEBA和NaCl四者收率相差不大，由于NaCl價(jià)格遠(yuǎn)低于其他氯代試劑的價(jià)格，本文最后確定以NaCl作為氯代試劑，DMF為溶劑，回流反應(yīng)4到7h為最佳反應(yīng)條件。</p><p>　　相對(duì)于溴代反應(yīng)來說，氯代需要更高的溫度和更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，NaCl也要大大過量.反應(yīng)液為黑色。與溴代一樣，將DMF蒸干后加入異丙醚過濾萃取順序不能改變，收率73.7%。和路線四一樣本文也試圖將D-核糖的5位羥基進(jìn)行

88、直接氯代從而降低5-去氧-1，2，3-三-O-乙-?；?D-核糖的成本。曾用過PC15，PC13，POCl3，SOC12/DMF都沒有取得好的效果所得產(chǎn)物仍為四乙酰核糖，用重蒸過的socl2回流反應(yīng)收率只有20%，文獻(xiàn)[24]報(bào)道的方法是用HMPA和磷酸三乙脂為溶劑，SOCI2為氯代試劑，這種方法仍然避免不了溶劑殘留難以除去的問題，而且溶劑價(jià)格太貴，也沒有繼續(xù)考察的價(jià)值。</p><p>　　3.2.4.2中間體

89、1-O-甲基-5-去氧-2，-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　氯的還原要遠(yuǎn)比碘和溴的還原困難，本文曾嘗試分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，鈀碳為催化劑常溫常壓催化氫化還原結(jié)果未反應(yīng);也曾分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，分別用W--5，W-7和Tl型蘭尼鎳為催化劑常溫常壓催化氫化結(jié)果未反應(yīng);亦曾分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，把碳為催化劑在12

90、0℃，50MPa的壓力下催化氫化結(jié)果仍未反應(yīng);也曾分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，分別用w-5，w-7和Tl型蘭尼鎳為催化劑在120℃，50MPa的壓力下催化氫化結(jié)果還是未反應(yīng)(文中所用各種型號(hào)的蘭尼鎳的制法見實(shí)驗(yàn)部分)。采用酬cH3cooH法[7]在質(zhì)譜中顯示有少部分被還原，重結(jié)晶后發(fā)現(xiàn)大部分的產(chǎn)物是5-氯-1，2，3-三-O-乙酰核糖(Mp:92~93℃)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至7天收率無變化。對(duì)于氯的還原曾設(shè)想將其做成格氏

91、試劑，再水解的方法，但是氯格氏難于引發(fā)也未獲得成功。最終根據(jù)文獻(xiàn)[26]，以NaBH4為還原劑，環(huán)丁砜為溶劑，在120℃在加入正戊酸，在升溫到220℃反應(yīng)18h將氯還原，但是這種方法收率較低，只有20%，本文也曾用DMSO代替環(huán)丁砜</p><p>　　3.2.5 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線六的合成工藝研究</p><p>　　3.2.5.1中間體1-O-甲基-5

92、-去氧-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　由于NaH是一個(gè)強(qiáng)堿，本文以乙醚為溶劑在氫氣保護(hù)的情況下回流反應(yīng)48h，用TLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，原料的熒光基本消失，但所得的產(chǎn)物并不像我們?cè)O(shè)想的那樣，脫保護(hù)，乙酰化后經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)其結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物為四乙酰核糖。在查閱文獻(xiàn)的過程中，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖的去氧化有下面的方法</p><p>　　這種方法在實(shí)驗(yàn)步驟上并未縮短反應(yīng)路線

93、，所用的試劑更是非常昂貴沒有什么可取之處，對(duì)于糖的構(gòu)型還有一定的要求，這使得它更不適于我們的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，所以?duì)于這條路線沒有繼續(xù)探索下去。我們也曾設(shè)想在對(duì)其他輕基不保護(hù)的情況下選擇性對(duì)5位的羥基實(shí)行去氧化，但也沒有得到很好的結(jié)果。</p><p>　　經(jīng)過以上工藝研究，本文得出卡培他賓的最佳合成路線如下:</p><p><b>　　第四章實(shí)驗(yàn)部分</b></p&

94、gt;<p>　　化合物熔點(diǎn)用x-4熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正，’H一NMR采用Bruke:ARX一300型核磁共振波譜儀測(cè)定，TMs為內(nèi)標(biāo)，質(zhì)譜用watersQuattro而eroAPI三重四極桿串連質(zhì)譜儀，配備電噴霧離子源(Esl源)以及Masslynx4.1數(shù)據(jù)采集軟件(美國(guó)M厄ters公司)測(cè)定。所用試劑均為市售商品，使用時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步純化。</p><p>　　試驗(yàn)中所用試劑的純化與制備&

95、lt;/p><p>　　1，2一二氯乙烷的精制:依次用濃硫酸，稀堿溶液和水洗滌后用以無水氯化鈣干燥。</p><p>　　無水吡啶的精制:將500ml吡啶加入1000mL的單口茄型瓶中，加入適量大粒狀NaOH，回流0.5-2h后，常壓蒸出，得到無色無水吡啶。 </p><p>　　二氯亞砜的精制:將100二氯亞砜加入250ml的單口茄型瓶中，小心加入適量三苯基嶙，回流2

96、h后，將其常壓蒸出。</p><p>　　無水四氯化錫的純化:將100mL無水四氯化錫加入250ml的單口茄型瓶中，小心加入適量五氧化二磷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流2h后，將其減壓蒸出。</p><p>　　W--5型蘭尼鎳:在配有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的2L錐形瓶中加入600mL蒸餾水和160g氫氧化鈉，迅速攪拌，然后在25~30min之內(nèi)將125g鎳一鋁合金粉末分批地加入。用控制鎳一鋁合金的加入速度

97、和向冰浴中加冰的辦法保持溫度在50士2℃。待所有的合金加完后，在該溫度下再緩緩攪拌50分鐘，使懸浮的鎳一鋁合金粉完全消化。移去冰浴、換上熱水浴，以保持溫度恒定，此后用蒸餾水洗催化劑三次，每次用1L水。活性可維持兩個(gè)星期。</p><p>　　W-7型蘭尼鎳:制法與W-5型基本相同，不同的是在消融和三次傾濰之后，把催化劑用95%的乙醇轉(zhuǎn)移到250mL的離心瓶里，用95%乙醇攪拌洗三次，每次用150ml，每加一次都要

98、離心。催化劑再以同樣方法用無水乙醇洗滌三次，立即把它裝在充滿無水乙醇的密封瓶中，在冰箱里貯存。</p><p>　　Tl型蘭尼鎳:在一個(gè)裝有機(jī)械攪拌的1L三口瓶中，加入600ml的10%氫氧化鈉水溶液，加熱至90℃，攪拌下，分批加入40g鎳-鋁合金。加入速度應(yīng)使溶液溫度維持在90~95℃之間，約20-30分鐘內(nèi)加完。再繼續(xù)攪拌lh。靜置，讓鎳沉下，濰去上清液，然后以濰析法，洗滌五次，每次用200ml。再用乙醇傾濰

99、五次，每次50mL。在洗滌過程中，鎳粉始終被液體所覆蓋，不可使催化劑在空氣接觸。制備好的催化劑應(yīng)保存在無水乙醇中，密閉置于冰箱內(nèi)，活性可維持三個(gè)月。</p><p>　　4.1 1-O-甲基-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成</p><p>　　在250ml單口瓶中加入19.75g(128.33mmol)D-核糖，75ml甲醇，再加2ml鹽酸加入75mL丙酮加熱回流2h。加200m

100、l水用二氯甲烷200mlx3次萃取水層。有機(jī)層合并后用無水硫酸鈉千燥過夜，濾除干燥劑后，濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品為淡黃色粘稠液體，產(chǎn)量為22.19，收率84%。</p><p>　　4.2 1-O-甲基-5-去氧-5-對(duì)甲苯磺酰基-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成</p><p>　　將5.11g(25.05mmol)化合物(10)溶于無水吡啶中，加入6.5g(34.09mmol)

101、對(duì)甲苯磺酰氯苯磺酰氯，室溫反應(yīng)18h。過濾減壓濃縮至干，加30mL乙酸乙脂，攪拌至大量固體析出完全，過濾，濾液用稀鹽酸洗一次，水洗20mlx3次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后濾液減壓濃縮至干，溶劑回收。放置固化為白色固體，略帶粉紅色。</p><p>　　精制:重結(jié)晶，(5.11g產(chǎn)品/10ml丙酮)溶解后，緩慢滴加甲醇，有白色固體大量析出，繼續(xù)滴加甲醇至產(chǎn)品不再析出后在加入10ml甲醇，過濾，用3m

102、l甲醇洗濾餅2次，晾干，得產(chǎn)品為白色固體4.4g，總收率55%。Mp:75一79oC，(文獻(xiàn)[20]Mp:75一79oC)。</p><p>　　4.3 1-O-甲基-5-去氧-5-碘-2，3-O-亞異丙基-核糖的合成</p><p>　　將4.4g(12.30mmol)的化合物(11)、二水合碘化鈉5.0g(26.9mmol)、丙酮50ml放入100ml燒瓶中回流48h。過濾蒸干，加30

103、mL乙醚，過濾，2mL乙醚洗濾餅，濾液用0.5g活性炭脫色0.5h，濾除活性炭后濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品為無色油狀物3.7g，收率97%。</p><p>　　4.4 1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成</p><p>　　將3.7g(11.7mmol)化合物(12)溶于33mL甲醇中，加3ml三乙胺(125.33mmol)，再加5%靶碳0.8g。常溫常壓用

104、氫氣還原24h后過濾。濾液在40℃以下蒸干，加入石油醚30mL，30mL水洗有機(jī)層后加入無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品為無色</p><p>　　油狀物2.19，收率99%。</p><p>　　將3.2g(12.6mmol)的化合物(16)，0.74g(13.2mmol)的氫氧化鉀，0.2g的5%的靶碳和20ml的甲醇混合，用氫氣置換空氣3次后，常溫常壓用氫氣還

105、原24h后過濾。濾液在40℃以下蒸干，加入石油醚100ml，過濾，用50ml水洗有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，濾液減壓濃縮至干得無色油狀物2.19，收率93%。</p><p>　　將3.3g（15.0 mmol)化合物(17)，3.0g(78.9mmol)硼氫化鈉和50ml環(huán)丁砜混合后加熱至120℃攪拌反應(yīng)2.5h，在回流冷凝管的上端接氯化鈣干燥管并接丙酮/冰吸收井，2.5h后在回流冷凝管上端小心

106、加入16.3mL的正戊酸，全部加入后升溫至225℃反應(yīng)18h。反應(yīng)結(jié)束后加入100mL水和100mL環(huán)己烷，過濾后有機(jī)層加無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，濾液用0.5g活性炭回流脫色0.5h，濾除活性炭后，濾液減壓濃縮至干得黃色油狀物2.8g，粗產(chǎn)品收率100%，以化合物(5)的粗品產(chǎn)率計(jì)算收率為20%。</p><p>　　4.5 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的合成</p>&l

107、t;p>　　將2.1g(11.2mmol)的化合物(13)溶于35mL水中，加1.5(1N)的鹽酸，回流2h。加入碳酸氫鈉調(diào)pH值至6.7，蒸干，加入5ml吡啶帶水2次得淡黃色粘稠液體。加入50ml吡啶和5mL乙酸酐，常溫反應(yīng)24h。蒸干后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)pH值為中性，用二氯甲烷萃取30mlx2次，有機(jī)層用稀鹽酸水溶液30mlx2次，飽和硫酸銅水溶液30mlxl次，飽和氯化鈉水溶液30mlx3次洗。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥