卡培他濱合成工藝研究

1、<p>　　卡培他濱合成工藝研究</p><p><b>　　學(xué)生姓名 </b></p><p>　　班 級(jí) </p><p>　　專(zhuān)業(yè)名稱(chēng) 化學(xué)制藥</p><p>　　系部名稱(chēng) 制藥工程系 </p><p>

2、　　指導(dǎo)教師 </p><p>　　提交日期 </p><p>　　答辯日期 </p><p><b>　　年 月</b></p><p><b>　　目錄</b></p>

3、<p>　　摘要................................................ .....1</p><p>　　第一章 前言............ ....................... .........2</p><p>　　1.1癌癥的現(xiàn)狀.................... .....................

4、..2</p><p>　　1.2抗癌藥物及其分類(lèi)............... .......................2</p><p>　　1.3抗癌藥卡培他賓............</p><p>　　第二章 卡培他賓的合成路線選擇.............</p><p>　　2.1卡培他賓的命名及結(jié)構(gòu)..........

5、.</p><p>　　2.2卡培他賓的合成路線..........</p><p>　　2.3 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酞基一D一核糖的合成路線.....</p><p>　　第三章 合成工藝研究</p><p>　　3.1合成工藝研究...........</p><p>　　3.2 5一去氧一1，2

6、，3一三一O一乙酞基一D一核糖的合成工藝研究........................</p><p>　　第四章 實(shí)驗(yàn)部分...............................</p><p>　　第五章 結(jié)論...................................</p><p>　　第六章 參考文獻(xiàn)..............

7、................</p><p>　　第七章 致謝............................</p><p><b>　　摘要</b></p><p>　　本文對(duì)癌癥的現(xiàn)狀，抗癌藥物的分類(lèi)及作用機(jī)制進(jìn)行了概述，并對(duì)卡培他賓的國(guó)內(nèi)外研究最新進(jìn)展情況進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。</p><p>　　通過(guò)

8、對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的4條合成卡培他賓的工藝路線進(jìn)行比較和分析，選擇其中的兩條路線進(jìn)行了詳細(xì)的工藝研究，最終確定了一條最佳的合成路線。對(duì)中間體5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖(5)的合成進(jìn)行了研究，在打通了文獻(xiàn)報(bào)道的三條合成路線的基礎(chǔ)上，自行設(shè)計(jì)并打通了一條新路線。通過(guò)對(duì)這四條合成路線的工藝考察，確定了一條最佳合成路線，即以D-核糖為起始原料，通過(guò)縮醛保護(hù)、對(duì)甲苯磺?；宕?、氫化脫鹵、脫保護(hù)和乙?；?步反應(yīng)得到中間體5-去氧-1，

9、2，3-三-O-乙?；?D-核糖。</p><p>　　關(guān)鍵詞:卡培他賓，抗癌，5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖，合成工藝</p><p><b>　　第一章 前言</b></p><p><b>　　1.1癌癥的現(xiàn)狀</b></p><p>　　惡性腫瘤(malignancy)，亦

10、稱(chēng)為癌癥，是一種人體細(xì)胞的異常而且無(wú)限制的增生，增殖迅速，能侵入周?chē)M織(轉(zhuǎn)移)，潛在的危險(xiǎn)性大[4]。它有兩個(gè)最主要的特點(diǎn):</p><p>　　(1)細(xì)胞生長(zhǎng)失控。細(xì)胞生長(zhǎng)失控是癌癥最基本的生物學(xué)特性。正常細(xì)胞一旦轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞就獲得了強(qiáng)大的生長(zhǎng)繁殖能力，可以無(wú)限制地增生，吸收和消耗人體營(yíng)養(yǎng)，引起”惡液質(zhì)”，直到人體死亡。</p><p>　　(2)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是癌癥的重要生物

11、學(xué)特征。大多數(shù)癌癥對(duì)機(jī)體造成的損害都不是局限性的，癌細(xì)胞會(huì)脫離原發(fā)病灶，通過(guò)各種方式，到達(dá)其它組織和器官，繼續(xù)生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移癌是造成大多數(shù)癌癥患者病情惡化直至死亡的主要原因。每克腫瘤組織每天約可以釋放300萬(wàn)個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)入血液;雖然其中絕大部分被人體清除，但仍有萬(wàn)分之一的癌細(xì)胞被輸送到全身各處并隱藏起來(lái)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%以上的患者在初次確診為癌癥的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移;在美國(guó)，每年新診斷的80萬(wàn)癌癥患者中有50萬(wàn)存在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移</p>

12、;<p>　　據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，在全世界50多億人口中平均每年死于癌癥的患者達(dá)690萬(wàn)人，新發(fā)病例為870萬(wàn)例，且數(shù)字還在逐年增加。國(guó)內(nèi)情況也基本如此，近20年間癌癥在死因中的構(gòu)成比已由12.6%升至17.9%。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)發(fā)布的一份報(bào)告顯示，2007年全球總計(jì)有約760萬(wàn)人死于各類(lèi)癌癥，而新確診的各類(lèi)癌癥患者將超過(guò)1200萬(wàn)人。在美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2007年全球癌癥情況和數(shù)字分析報(bào)告中，重點(diǎn)分析了癌癥在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的不同發(fā)

13、病類(lèi)型、發(fā)病原因等。報(bào)告稱(chēng)，胃癌、肺癌和肝癌是發(fā)展中國(guó)家男性癌癥中最常見(jiàn)的三大類(lèi)型;乳腺癌、宮頸癌和胃癌是發(fā)展中國(guó)家女性癌癥中最常見(jiàn)的三大癌癥。在發(fā)達(dá)國(guó)家，男性中最常見(jiàn)的三類(lèi)癌癥是前列腺癌、肺癌和結(jié)腸直腸癌，女性中最常見(jiàn)的是乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌。報(bào)告中的數(shù)據(jù)來(lái)源于世界衛(wèi)生組織下屬的“國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)”。</p><p>　　1.2抗癌藥物及其分類(lèi)</p><p>　　自20世紀(jì)40年代

14、氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，幾十年來(lái)化學(xué)治療已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，己由單一的化學(xué)治療進(jìn)入了聯(lián)合化療和綜合化療的階段，并且能成功的治療病人或明顯延長(zhǎng)病人的生命，因此抗癌藥物在癌癥的治療中占有越來(lái)越重要的地位。此外在對(duì)癌癥的研究中，癌癥特性研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)方面的研究進(jìn)展，為抗癌藥物的研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)，相繼產(chǎn)生了一批具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)或獨(dú)特作用機(jī)制的藥物;細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究，可根據(jù)細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性不同，為

15、臨床上采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)。另外，其他學(xué)科的發(fā)展，也為癌癥的藥物治療帶來(lái)積極的影響[4]。</p><p>　　抗癌藥物可以大致分為六類(lèi):抗生素類(lèi)、植物來(lái)源藥物、激素類(lèi)藥物、烷化劑、抗代謝藥物和其他抗癌藥物。</p><p><b>　　1.2.1抗生素類(lèi)</b></p><p>　　有許多抗生素具有明顯的細(xì)胞毒作用，它們

16、對(duì)一些癌癥具有很好的療效。這些藥物包括放線菌素D、蒽環(huán)類(lèi)抗生素(柔紅霉素和多柔比星)和博萊霉素等。除完全由人工合成的米托蒽酮外本類(lèi)藥物多由生物發(fā)酵得到。例如放線菌素D(Dactinomycin)、博萊霉素(Bleomycin)和蒽環(huán)類(lèi)抗生素如:絲裂霉素(MmtomyeinC)結(jié)構(gòu)如下: </p><p>　　1.2.2植物來(lái)源藥物</p><p>　　這些化合物可使細(xì)胞分裂停止于分裂中期，

17、抑制微管的裝配，也可使有絲分裂紡錘體不形成。他們可以抑制核酸和蛋白質(zhì)的合成。例如長(zhǎng)春堿(vinblastine，VLB)和長(zhǎng)春新堿(vincristin，VCR)為從長(zhǎng)春科植物(vinca rosea)中分離得到的生物堿結(jié)構(gòu)如下:</p><p>　　1.2.3激素類(lèi)藥物</p><p>　　激素類(lèi)藥物可成功的用于治療癌癥。惡性腫瘤既可依賴于激素，也可能是對(duì)激素敏感。激素依賴性惡性腫瘤在缺

18、少激素作用下可退化，因此，使用藥物可以阻礙甚至是防止激素依賴性惡性腫瘤的生長(zhǎng)。</p><p>　　激素敏感性腫瘤在使用一定的激素后，可退化或停止生長(zhǎng)。主要的激素敏感癌癥為乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌以及其他一些癌癥?？梢种迫梭w癌癥的激素類(lèi)藥物為昌類(lèi)，包括雄激素、雌激素、孕激素及腎上腺皮質(zhì)激素，其中只有糖皮質(zhì)激素用于臨床。而且，不能使用可的松和氫化可的松治療癌癥，只能使用潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松和地塞米松。<

19、/p><p>　　盡管糖皮質(zhì)激素對(duì)淋巴細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，但激素類(lèi)藥物不能治愈癌癥，只能起到緩解作用。需特別提到的是潑尼松，它可與其他藥物合用，用于治療淋巴瘤和一些白血病。</p><p>　　甾類(lèi)藥物確切的作用機(jī)制還不完全清楚。其分類(lèi)可根據(jù)激素的種類(lèi)不同分為雄激素類(lèi)如睪酮(Testosterone);雌激素類(lèi)如雌酮(Theelin);孕激素類(lèi)如羥基黃體酮己酸脂(Hydroxyprogeste

20、rone</p><p>　　Caproate)和非甾類(lèi)激素藥物如氟他胺(Flutanude)等，其結(jié)構(gòu)如下:</p><p><b>　　1.2.4烷化劑</b></p><p>　　烷化劑是一類(lèi)非?；顫姷幕衔?，它可與細(xì)胞內(nèi)含有氨基、羥基、琉基及含氮雜環(huán)的大分子的親核部位作用，形成共價(jià)鍵。化合物不僅能通過(guò)烷基化而引起細(xì)胞毒作用，也能產(chǎn)生開(kāi)環(huán)

21、及錯(cuò)誤的堿基配對(duì)，這可導(dǎo)致錯(cuò)誤地從DNA讀取遺傳信息，并進(jìn)一步進(jìn)入復(fù)制和有絲分裂過(guò)程，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。雙功能烷化劑可能在DNA中形成中間鏈，引起兩條DNA鏈的交聯(lián)，因此其細(xì)胞毒性較單功能基的烷化劑大。烷化劑可分為氮芥衍生物如環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、乙撐亞胺衍生物如塞替派(Thiotepa)、亞硝基脈類(lèi)如雷莫司汀(Ranimustine)等其結(jié)構(gòu)如下：</p><p>　　1.2.5其他

22、抗癌藥物</p><p>　　由于作用機(jī)制或特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些藥物很難歸屬于典型的抗腫瘤藥物分類(lèi)的各節(jié)中，因此將它們歸屬于其他類(lèi)，如安丫陡(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)和米托蒽琨(Mitoxantrone)等其結(jié)構(gòu)如下:</p><p>　　1.2.6抗代謝藥物</p><p>　　這類(lèi)藥物又稱(chēng)為抗代謝抗腫瘤藥(antimetabol

23、iteantitumoragents)。它們通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制癌細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝物途徑，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)做細(xì)微的改變而得到的。抗代謝藥物在癌癥的化學(xué)治療上占有較大的比重，約為40%左</p><p>　　右。目前尚未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，由于正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)存在差別，所以

24、抗代謝藥物能夠殺死癌細(xì)胞而不影響正常的細(xì)胞，但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)毒性。</p><p>　　核苷類(lèi)似物(nucleosideanalogue，NA)是一類(lèi)重要的抗癌化療劑，包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷類(lèi)似物家族主要通過(guò)干擾癌細(xì)胞的DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，從而抑制了癌細(xì)胞的復(fù)制和存活中必不可少的代謝途徑，還能以細(xì)胞內(nèi)

25、的酶、核酸為作用靶點(diǎn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。近年來(lái)，隨著對(duì)核苷轉(zhuǎn)移子、核苷代謝過(guò)程中的酶以及核苷的抗癌機(jī)制的不斷深入的研究，核苷類(lèi)抗癌化療劑取得了很大進(jìn)展。</p><p>　　利用前藥原理(Principles of Predrugs)對(duì)核苷類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾是提高核苷類(lèi)似物抗癌活性的重要途徑。核苷抗癌藥物主要是嘌呤和嘧啶核苷的類(lèi)似物以及葉酸拮抗物，嘌呤核苷類(lèi)似物如硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine，6-TG)，噴司他

26、丁(pentostatin)，硫唑嘌呤(azathioprine，依木蘭，6-AP)它們主要用于治療白血病等血液癌癥。嘧啶核苷類(lèi)似物中如加洛他濱(galocitabine)，卡培他賓 (capecitabine)，阿糖胞苷(cytarabine)，廣泛用于實(shí)體瘤直腸癌、頭頸部癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療，其結(jié)構(gòu)如下:</p><p>　　通過(guò)對(duì)核苷類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)改造，新的核苷類(lèi)似物抗癌劑層出不窮，相應(yīng)的抗癌機(jī)制以

27、及構(gòu)效關(guān)系的研究也在不斷深入，同時(shí)又指導(dǎo)了新的核苷類(lèi)抗癌藥物活性化合物的尋找，這使得核苷類(lèi)抗癌藥在抗癌化療方面占有重要的地位。由于抗代謝藥物的作用位點(diǎn)各異，一般無(wú)交叉耐藥性。</p><p>　　1.3抗癌藥物卡培他賓</p><p>　　2005年6月巧日，羅氏公司宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了該公司的希羅達(dá)(Xeloda，卡培他賓)，用于DukesC直腸癌(己經(jīng)擴(kuò)散到淋巴結(jié)的癌癥)的輔助治

28、療。2006年7月21日歐洲藥品局通知羅氏公司，已接受有關(guān)口服癌癥藥物希羅達(dá)(Xeloda)與另一種化療方法(順鉑cisplatin)聯(lián)合用于新適用癥晚期胃癌的申請(qǐng)。</p><p>　　1.3.1卡培他賓的研發(fā)史</p><p>　　縱觀人們對(duì)5-氟尿嘧啶的改造過(guò)程，就是卡培他賓的研發(fā)史，在對(duì)各種嘧啶堿基的研究中發(fā)現(xiàn)，尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快。根據(jù)生物電子等排概念，以鹵原子代

29、替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶(fluorouracll，5—Fu)的抗腫瘤作用最好。用氟原子取代尿嘧啶中的氫原子后，由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等。在代謝過(guò)程中不易分解，分子水平代替正常代謝物。5—Fu及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)</p><p>　　變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP)，與胸腺酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)結(jié)合，再與輔

30、酶5，10-次甲基四氫葉酸作用，由于碳-氟鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)，使酶(TS)失活。從而抑制DNA的合成，使癌細(xì)胞死亡。</p><p>　　5-Fu是抗實(shí)體瘤最常用的抗癌試劑之一，例如通過(guò)單獨(dú)使用或和甲酰四氫葉酸，氨甲葉酸等藥物聯(lián)用來(lái)治療乳腺癌，直腸癌和肺癌。由于5-Fu的血漿半衰期較短，5-Fu試劑需要持續(xù)給藥，即使在與其他生物毒素或其他抗癌藥物的聯(lián)合使用中也需要持續(xù)給藥。5

31、-Fu對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性不是很好，而且在其治療中表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的骨髓，腸道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚毒性。出于對(duì)癌細(xì)胞的選擇性、藥效以及安全性等方面的考慮，5-Fu仍有待改良。5-Fu毒性較大，可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。為了降低毒性，提高療效，藥物化學(xué)家們?cè)兄屏舜罅康?-Fu衍生物，如:替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、氟鐵龍(doxiuridine，5‘-DFUR)這些藥物都是由日本公司開(kāi)發(fā)用于改

32、善5-Fu毒副作用的，并在一些國(guó)家已經(jīng)應(yīng)用于臨床。</p><p>　　氟鐵龍(5‘-DFuR)雖然較前兩個(gè)藥物及5-Fu的毒副作用低，但在對(duì)癌細(xì)胞的選擇性、藥效以及安全性方面，氟鐵龍仍有待改良[3]。雖然癌細(xì)胞中較富集的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)可以將5‘-DFUR選擇性的轉(zhuǎn)化成為5-Fu，但在人的腸道中胸苷磷酸化酶(dThdPase)[3]，[5]，[6]也可以將5-DFUR代謝為5-Fu。為了增強(qiáng)氟

33、鐵龍的藥效以及安全性，一種新的N-4氧化胞羰?；奏ゎ?lèi)抗癌藥物卡培他賓(5‘-脫氧-5-氟-N4- [(戊氧基)羰基] -胞(嘧啶核)苷)問(wèn)世了。</p><p>　　與5‘-DFUR相比卡培他賓的選擇性和安全性更高。它通過(guò)在肝臟和癌細(xì)胞中濃度較高的三個(gè)酶:羧酸脂酶，胞嘧啶脫氨基酶，胸苷磷酸化酶(dThdPase)代謝為中間體脫氧氟胞普5‘-DFC和5，-DFUR，最終釋放出5-Fu[20]，而且由于卡培他賓并

34、不是二氫嘧啶脫氫酶(diliydropyrimidine dehydrogenase.DPD)的底物，所以與以往的嗜陡類(lèi)抗癌藥物不同，卡培他賓可以通過(guò)口服給藥，而以往的嘧啶類(lèi)抗癌藥物只能通過(guò)注射給藥。</p><p>　　1.3.2抗癌藥物卡培他賓的代謝過(guò)程 </p><p>　　Scheme1.1顯示了卡培他賓的代謝過(guò)程，它首先由腸粘膜吸收，經(jīng)肝臟的羧酸脂酶代謝為5’ -去氧-5-氟胞

35、苷(5’ -DFCR)然后經(jīng)過(guò)胞嘧啶脫氨基酶轉(zhuǎn)化為5‘-去氧-5-氟尿苷(5-DFUR)[8]，再選擇性的將5‘-DFUR轉(zhuǎn)運(yùn)到癌細(xì)胞中，最終通過(guò)胸苷磷酸化酶(TP，dThdPase)轉(zhuǎn)化為5-Fu。由于后兩個(gè)酶在癌細(xì)胞中濃度較高，尤其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌中的濃度明顯高于正常組織。因此，在癌細(xì)胞中可使更多的卡培他賓轉(zhuǎn)化為5-Fu，而在正常組織中5-Fu的濃度較低，所以卡培他賓有較高抗癌活性，而全身毒副反應(yīng)較低。</p>

36、<p>　　我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中胞嘧啶脫氨基酶和胸苷磷酸化酶的活性明顯比任何的人類(lèi)的正常細(xì)胞都要高。而且有報(bào)道表明這兩個(gè)酶在分裂中的骨髓細(xì)胞中活性也很低，因此能保證這種轉(zhuǎn)化在人的骨髓細(xì)胞中比較緩慢，進(jìn)而可以使卡培他賓在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)不會(huì)引起骨髓抑制這樣的副作用。不止如此，而且5-DFCR的N-4基團(tuán)的酰化產(chǎn)物也不是腸道組織中dThdPase酶的底物，這樣卡培他賓在穿過(guò)腸粘膜時(shí)就不會(huì)引起腸毒性，正因?yàn)榭ㄅ嗨e的上訴優(yōu)點(diǎn)和特性

37、使它成為了新一代脫穎而出的抗癌藥物。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，卡培他賓口服給藥(po)比5-Fu給藥(Pi)表現(xiàn)出對(duì)癌細(xì)胞更高的選擇性?？ㄅ嗨e的毒性也要比口服(po)的5’ -DFUR低?？ㄅ嗨e在各種結(jié)腸癌、胃癌和乳腺癌模型中都比5‘-DFUR和5-Fu呈現(xiàn)出更好的療效。臨床中，上訴結(jié)果也得到了有力的證實(shí)。</p><p>　　卡培他賓的抗癌活性取決于癌細(xì)胞中胸苷磷酸化酶(dThdPase)的活性，以及胸苷磷酸化酶

38、和二氫嘧啶脫氫酶(DPD)(DPD是將5-Fu在體內(nèi)代謝為無(wú)活性物質(zhì)的關(guān)鍵性限速酶，DPD活性的高低影響5-Fu在體內(nèi)及瘤體內(nèi)的濃度及抗腫瘤活性)的轉(zhuǎn)化率。由scheme1.1可知卡培他賓經(jīng)羧酸脂酶代謝為5‘-去氧-5-氟胞苷(5‘-DFCR)，再經(jīng)過(guò)胞嘧啶脫氨基酶轉(zhuǎn)化為5‘-去氧-5-氟尿苷(5‘-DFUR)。在癌細(xì)胞中，一些炎癥因子控制著dThdPase的表達(dá)從而控制著癌細(xì)胞對(duì)早DFUR的易受性。通常情況下，像x射線放射性療法等方法

39、可以升高dThdPase在癌細(xì)胞中的水平，我們可以通過(guò)增強(qiáng)dThdPase的方法提高藥物對(duì)于癌細(xì)胞的選擇性作用。</p><p>　　例如據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:卡培他賓與泰素蒂(Docetaxel)聯(lián)合作用高于兩藥單獨(dú)使用，這是因?yàn)樘┧氐倏缮险{(diào)TP作用所致。此外兩藥作用機(jī)制不同，主要毒性互不交叉[9]。</p><p>　　卡培他賓作為二線藥物可用于治療結(jié)腸癌，作為一線藥物可用于治療代謝型的結(jié)腸癌，

40、乳腺癌，還可以作為一線或在雞尾酒療法中用于治療乳腺癌?？ㄅ嗨e的推薦劑量是每次口服1250mg，一天兩次(早晚各一次)，服用兩周后停藥一周，即三周一循環(huán)。</p><p>　　在臨床中單獨(dú)使用卡培他賓治療盡管沒(méi)有雞尾酒療法那樣有效，但仍可以用于治療那些無(wú)法忍受?chē)?yán)重副作用和毒性的病人，例如一些老人，或有著其他重大疾病的病人，或希望用更方便、簡(jiǎn)單的方法來(lái)減緩他們的病痛的病人。而且作為口服藥物，卡培他賓可以在家中服用，

41、使其更容易被人接受。在美國(guó)，加拿大以及一些其他國(guó)家卡培他賓己經(jīng)作為治療代謝型乳腺癌的藥物用于替代傳統(tǒng)的鉑和蒽環(huán)霉素類(lèi)療法?？ㄅ嗨e適用于紫杉醇和包括蒽環(huán)類(lèi)藥物化療方案治療無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，口服給藥，使用方便。</p><p>　　1.3.3卡培他賓的副作用</p><p>　　卡培他賓的副作用包括反胃，嘔吐，腹瀉，口腔炎以及普遍的手足綜合癥(HFS)。病人在服藥時(shí)

42、，其表現(xiàn)的主要副作用是在慢性計(jì)量下表現(xiàn)出來(lái)的手足綜合癥。</p><p>　　連續(xù)使用卡培他賓是否增加手足綜合征的發(fā)生率及加重手足綜合征的嚴(yán)重程度，還有待進(jìn)一步觀察。其不良反應(yīng)除了可逆性胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、口炎外，近半數(shù)用藥者可出現(xiàn)手足綜合征，表現(xiàn)為:麻木、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常、麻刺感、無(wú)痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴(yán)重的疼痛。少見(jiàn)下肢水腫，中性粒細(xì)胞減少、貧血?？赏Ｓ每ㄅ嗨e，給予

43、手指甲拔除，清潔創(chuàng)面，油紗外敷，并靜滴抗生素抗感染治療，持續(xù)2周后病變愈合，遺留有皮膚色素沉著、增厚、硬化，但嚴(yán)重手一足綜合征較為少見(jiàn)。也有報(bào)道[l0]稱(chēng)，加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以防治卡培他賓所致手足綜合征。</p><p>　　手足綜合癥可能系5-Fu經(jīng)二氫吡啶脫氫酶(DDP)分解代謝，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物引起神經(jīng)血管皮膚反應(yīng)，其具體原因仍在研究中。為減少或減輕此反應(yīng)，應(yīng)注意觀察，及早發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)整劑量或停藥，爭(zhēng)取盡早緩解

44、，對(duì)過(guò)敏性體質(zhì)者應(yīng)慎用。</p><p>　　1.3.4卡培他賓的應(yīng)用現(xiàn)狀</p><p>　　目前其適應(yīng)癥主要有結(jié)腸直腸癌輔助治療:卡培他賓適用于DukesC期結(jié)腸癌患者根治術(shù)后的單藥輔助治療?？ㄅ嗨e治療的無(wú)病生存率不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸(5-FU/LV)。雖然卡培他賓或聯(lián)合化療均不能延長(zhǎng)總體生存率(OS)但己有證據(jù)表明聯(lián)合化療相比5-Fu/LV能夠改善無(wú)病生存率。醫(yī)師在開(kāi)具

45、處方使用卡培他賓單藥對(duì)DukeSC期結(jié)腸癌進(jìn)行輔助治療時(shí)，可考慮到這些結(jié)果。</p><p>　　2006年該藥的銷(xiāo)售額約為9.71億瑞士法郎(約8億美元)，預(yù)計(jì)到2010年將達(dá)到17億瑞士法郎。</p><p>　　鑒于卡培他賓獨(dú)特的治療特點(diǎn)和廣闊得市場(chǎng)前景，對(duì)其合成工藝做進(jìn)一步得研究是十分必要的。</p><p>　　第二章卡培他賓的合成路線選擇</p&g

46、t;<p>　　2.1卡培他賓(Capecitabine，XelodaTM)的命名及結(jié)構(gòu)</p><p>　　藥物商品名:希羅達(dá)(Xeloda)</p><p>　　藥品名:卡培他賓(Capeeitabine)</p><p>　　化學(xué)名:5-Deoxy-5-fluoro-N4- (pentyloxycarbonyl)cytidine</p>

47、;<p>　　中文名:5‘-脫氧-5-氟-N4- [(戊氧基)羰基]一胞(嘧啶核)苷</p><p><b>　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式:</b></p><p>　　2.2卡培他賓的合成路線</p><p>　　路線一：Seheme2.2.1The reported synthetie route of Capecitabine</

48、p><p>　　路線一是首先對(duì)5-氟胞嘧啶的N-4位進(jìn)行正戊氧羰?；?，然后再與5-去氧-1，2，3-三-O-乙酞基-D-核糖進(jìn)行傅克反應(yīng)，經(jīng)氨解脫乙酰基后得到卡培他賓。從合成策略上講，這條路線最為經(jīng)濟(jì)。</p><p><b>　　路線二:</b></p><p>　　Seheme2.2.2The reported synthetic route

49、of Capecitabine</p><p>　　路線二首先將5-氟胞嘧啶與5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖進(jìn)行傅克反應(yīng)，然后再對(duì)核苷的N-4位進(jìn)行正戊氧羰?；俳?jīng)氨解脫乙?；蟮玫娇ㄅ嗨e，在合成策略上顯然不如路線一合理。</p><p><b>　　線路三：</b></p><p>　　Scheme2.2.3The rep

50、orted synthetic route of Capecitabine</p><p>　　路線三首先將5-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行傅克反應(yīng)，再選擇性乙酰化核苷的2‘和3‘位羥基，再對(duì)核苷的N-4位進(jìn)行正戊氧羰?；?，最后經(jīng)脫乙?；玫娇ㄅ嗨e。路線三在合成步驟上并不比路線二少，且選擇性乙?；幸欢y度，不僅如此未乙?；?-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行sllyl反應(yīng)時(shí)亦不能保證得到較單一的β構(gòu)型的卡培他賓

51、。有關(guān)具體的反應(yīng)機(jī)理將在第三章中討論。</p><p><b>　　路線四：</b></p><p>　　Scheme2.2.4The reported synthetie route of Capecitabin</p><p>　　路線四將未乙酰化的5-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行傅克反應(yīng)，再對(duì)苷的2‘和3‘位羥基以及N-4位進(jìn)行正戊氧羰酰化

52、，最后選擇性地脫去2‘和3‘位的正戊氧羰?；玫娇ㄅ嗨e。這條路線在合成步驟上比路線二少一步，但選擇性脫去正正戊氧羰?；幸欢y度，而且與路線三有類(lèi)似的缺陷，即未乙?；?-去氧核糖與5-氟胞嘧啶進(jìn)行Silyl反應(yīng)不能保證得到較單一的β構(gòu)型的產(chǎn)物。</p><p>　　經(jīng)過(guò)以上比較，本文對(duì)卡培他賓的合成路線一和路線二進(jìn)行了工藝考察，其路線如下</p><p><b>　　路線一:

53、</b></p><p><b>　　路線二：</b></p><p>　　2.3 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酰基一D一核糖的合成路線</p><p><b>　　路線一：</b></p><p>　　Scheme2.3.1 The synthetic route of 5&#

54、183;deoxy·1，2，3·tri一O·acetyl一ribofuranoside</p><p>　　路線一為文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線[20]，以D-核糖為起始原料進(jìn)過(guò)縮醛保護(hù)、對(duì)甲苯磺?；⒌獯?、催化氫化脫碘、去保護(hù)和乙?；牧胶铣芍虚g體(5)，這條路線的特點(diǎn)是收率高，是一條經(jīng)典的5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖合成路線，但所用的碘代試劑為NaI.2H2O，價(jià)格較高

55、，致使原料成本居高不下。</p><p><b>　　路線二：</b></p><p>　　Scheme2.3.2 The synthetie route of 5·deoxy·1，2，3·tri·O·acetyl—D— ribofuranoside</p><p>　　路線二將化合物(10)與

56、甲基磺酰氯反應(yīng)后再進(jìn)行碘代，再繼續(xù)路線一中的反應(yīng)步驟，得到化合物(5)，但所用的甲基磺酰氯價(jià)格昂貴，不如路線一經(jīng)濟(jì)，也沒(méi)有避免昂貴的碘代試劑(NaI.2H2O)的使用，所以這條路線也缺乏實(shí)際意義，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行工藝考察。</p><p><b>　　路線三：</b></p><p>　　Scheme2.3.3 The synthetie route of 5·

57、deoxy·1，2，3·tri·O·acetyl一D ribofuranoside</p><p>　　路線三是將化合物(11)與LiBr.H2O反應(yīng)，再催化氫化脫溴得到化合物(13)。與路線一相比路線三所用溴代試劑LiBr·H2O比路線一中的碘代試劑NaI.2H2O價(jià)格便宜。從而降低了5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的合成成本。本文最終采用了這條路

58、線作為5-去氧一1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖的合成方法并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化 </p><p><b>　　路線四：</b></p><p>　　Scheme2.3.4 The synthetie route(16) of 5·deoxy·1，2，3·tri一O一acetyl一ribofuranoside</p><

59、p>　　這條路線是在路線三的基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)化合物(10)的5位羥基的直接溴代來(lái)縮短反應(yīng)路以實(shí)現(xiàn)收率的提高。</p><p><b>　　路線五：</b></p><p>　　Seheme2.3.5 The synthetic route of 5·deoxy·1，2，3·tri·O一acetyl一D ribofuranosi

60、de </p><p>　　路線五是一條自主設(shè)計(jì)并合成的路線，與路線三相同，這條路線是將化合物(11)與NaCl反應(yīng)，再通過(guò)脫氯得到化合物(13)。將昂貴的NaI·2H2o用便宜易得的NaCl代替，從而降低5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的成本。但由于氯的還原比碘和溴困難，還原試劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，且反應(yīng)收率不高，最終沒(méi)有采用這條路線。</p><p><

61、;b>　　路線六:</b></p><p>　　Scheme2.3.6 The synthetie route of 5·deoxy·1，2，3·tri·O一aeetyl一D ribofuranoside</p><p>　　路線六的設(shè)想是想通過(guò)化合物(11)與NaH進(jìn)行交換，直接得到化合物(13)，實(shí)現(xiàn)對(duì)D-核糖5位的去氧化。從而

62、縮短反應(yīng)的步驟，提高收率。但在實(shí)際操作中，所得到的產(chǎn)物為5位脫對(duì)甲苯磺?；蟮腄-核糖，與設(shè)想相差甚遠(yuǎn)。</p><p>　　經(jīng)過(guò)以上比較，本文對(duì)5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖合成路線一，路線三和路線五進(jìn)行了工藝考察并對(duì)路線四和路線六進(jìn)行了有益的討論，路線一，路線三和路線五如下:</p><p><b>　　路線一：</b></p>&l

63、t;p><b>　　路線三：</b></p><p><b>　　路線五：</b></p><p><b>　　第三章合成工藝研究</b></p><p>　　3.1卡培他賓的合成工藝研究</p><p>　　卡培他賓的合成路線據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[22〕一共有四條，但路線三和路線

64、四顯然不夠經(jīng)濟(jì)，路線一和路線二比較有價(jià)值，本文對(duì)路線一和路線二進(jìn)行了工藝研究，研究結(jié)果如下:</p><p>　　3.1.1卡培他賓合成路線一的工藝研究</p><p>　　路線一首先將5-氟胞嘧啶和氯甲酸正戊脂反應(yīng)，再以無(wú)水四氯化錫為催化劑將其與5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖連接起來(lái)，脫乙酰基后得到目標(biāo)化合物卡培他賓。這個(gè)方法在實(shí)施中5-氟胞嘧啶在各種溶劑中的溶解度都很差

65、，且在與氯甲酸正戊脂反應(yīng)的過(guò)程中所得產(chǎn)物大部分是雙?；漠a(chǎn)物即化合(17)(Mp:81一84)</p><p>　　試圖通過(guò)降低溫度的方法來(lái)減少雙?；a(chǎn)物的比例(將反應(yīng)溫度降到-20℃)結(jié)果并不理想。本文采用相轉(zhuǎn)移催化的方法解決了這一問(wèn)題得到了單一的化合物(3)，并對(duì)其進(jìn)行了工藝考察。本文考察了以二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酷為有機(jī)相;K2CO2，NaHCO3，三乙胺為堿;TEBA，PEG400為相轉(zhuǎn)移催化

66、劑的反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率情況，考察結(jié)果可見(jiàn)Table3.1。</p><p>　　由Table3.1可見(jiàn)乙酸乙酷為有機(jī)相優(yōu)于二氯甲烷，1，2-二氯乙烷;K2CO:為堿優(yōu)于NaHCO3，三乙胺;TEBA為相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)于PEG40O。Table3.1中實(shí)驗(yàn)2，5，8為完全重復(fù)的實(shí)驗(yàn)，列入表中有利與對(duì)比。</p><p>　　同時(shí)劇烈攪拌對(duì)于反應(yīng)十分必要的，它可以直接影響到反應(yīng)的產(chǎn)率。盡管如此仍不能把

67、全部的5—氟胞嘧啶反應(yīng)掉，但我們可以通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾來(lái)將不溶的5—氟胞嘧啶回收回來(lái)繼續(xù)套用，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到33.0%，收率可達(dá)到95.1%。在對(duì)化合物(3)進(jìn)行硅醚化保護(hù)時(shí)，所用的硅醚化試劑不能過(guò)量，否則正戊氧羰酰基會(huì)被脫掉，反應(yīng)后得到的是化合物(6)，所以應(yīng)控制硅醚化試劑用量為1:0.5 。</p><p>　　3.1.2卡培他賓合成路線二的工藝研究</p><p>　　路線二以無(wú)水四氯化錫

68、為催化劑將5—氟胞嚓咤和5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖連接起來(lái)，再對(duì)5-氟胞嘧啶的氨基正戊氧羰?；?，脫乙酰基后得到目標(biāo)化合物卡培他賓。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在對(duì)其氨基正戊氧羰?；^(guò)程中易形成雙酰化副產(chǎn)化物，從TLC上檢測(cè)所得比例接近1:1。其優(yōu)勢(shì)在于5-氟胞嘧啶和5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖連接起來(lái)后的產(chǎn)物可以通過(guò)重結(jié)晶的方法提純，但與路線一相比優(yōu)勢(shì)不大，最終舍棄</p><p>　　3．2

69、．1 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線一的合成工藝研究</p><p>　　3.2.1.1 中間體1-O-甲基-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　由D-核糖到化合物(10)的過(guò)程并沒(méi)有像經(jīng)典的縮醛和縮酮保護(hù)那樣采用嚴(yán)格的無(wú)水條件(即氯化氫甲醇溶液)，而采用了普通鹽酸產(chǎn)率為84%。本文考察了不同的酸對(duì)于反應(yīng)的影響(Table3.2)。&l

70、t;/p><p>　　Table3.2可以看出對(duì)甲苯磺酸(TsOH)和鹽酸甲醇與普通鹽酸相比收率較低，鹽酸甲醇由于用量稍大原料在加熱的過(guò)程中會(huì)碳化，而普通鹽酸即使過(guò)量，反應(yīng)仍能正常進(jìn)行，對(duì)甲苯磺酸價(jià)格比普通鹽酸高，不夠經(jīng)濟(jì)因此以普通鹽酸做催化劑最為合適。</p><p>　　在本論文中將文獻(xiàn)[20〕中的氯仿用較為廉價(jià)的二氯甲烷代替，二氯甲烷可以回收套用10次以上。</p><

71、;p>　　3.2.1.2 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-對(duì)甲苯磺?；?2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　重結(jié)晶采用丙酮/乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/水、丙酮/甲醇/水這四種混合重結(jié)晶溶劑。對(duì)這四種混合重結(jié)晶溶劑對(duì)收率的影響工藝考察如下(Table3.3)</p><p>　　丙酮/水，丙酮/甲醇，丙酮/乙醇重結(jié)晶的效果依次升高，但產(chǎn)率依次下降，最終本

72、文確定以丙酮/水/甲醇作為重結(jié)晶溶劑。</p><p>　　我們?cè)紤]采用二氯甲烷為溶劑，用吡啶、三乙胺作為縛酸劑，但未得到化合物(11)，經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定(Mp:64~66℃)所得物質(zhì)與對(duì)甲苯磺酰氯的熔點(diǎn)相同，而最終放棄了此路線。</p><p>　　3.2.1.3 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-碘-2，3-O-亞異丙基-核糖的合成工藝研究</p><p>　

73、　根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[20，2l]，化合物(11)與NaI.2H2O和丁酮反應(yīng)生成化合物(12)，我們?cè)鴩L試過(guò)用乙酸乙酷，丙酮代替丁酮作為溶劑，回流條件下反應(yīng)，并以TLc檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。其結(jié)果如(Table3.4)</p><p>　　以丙酮為溶劑反應(yīng)時(shí)間是丁酮的四倍，二者收率幾乎相同。但由于丙酮的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于丁酮，本文中最后采用丙酮作為反應(yīng)溶劑。3.2.1.4 中間體1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亞異丙基-D

74、-核糖的合成工藝研究</p><p>　　文獻(xiàn)的報(bào)道[20〕為以甲醇，Pd/c為溶劑為催化劑，三乙胺為縛酸劑對(duì)化合物(12)進(jìn)行催化氫化。本文對(duì)兩種規(guī)格Pd/C以及其用量進(jìn)行了考察，結(jié)果如下(Table3.5):</p><p>　　從Table3.5中我門(mén)可以看出5%或10%的Pd/C所得產(chǎn)品的收率幾乎相同，二者對(duì)產(chǎn)物收率無(wú)明顯差異，催化劑用量減半反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。</p>&

75、lt;p>　　反應(yīng)回收所得的濾餅Pd/C用蒸餾水洗后回收套用到下次的還原中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)回收的Pd/C在下一次還原中基本己經(jīng)失活.</p><p>　　3.2.1.5 中間體5-去氧-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　脫保護(hù)基的方法是用稀鹽酸水溶液回流，這一步對(duì)于pH值的要求比較嚴(yán)格，酸度太高，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)產(chǎn)品都有可能碳化，蒸水的后處理曾試圖用甲苯帶水的方法但是產(chǎn)品碳化嚴(yán)

76、重。反應(yīng)2h之后根據(jù)文獻(xiàn)[2’〕報(bào)道，用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂將pH調(diào)到6.7，本文采用碳酸氫鈉中和的方法，也可以得到最終產(chǎn)品，這一步對(duì)pH的調(diào)節(jié)要求比較精確，本文中采用精密pH試紙測(cè)量pH值。將水減壓蒸干后用少量吡啶帶水出去微量水分，由于醋酸酐遇水分解所以這一步要蒸的很干。</p><p>　　3.2.1.6 中間體5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成工藝研究 </p>

77、<p>　　根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[20]這一步采用吡啶為溶劑，醋酸酐為酰化試劑進(jìn)行反應(yīng)，脫保護(hù)和乙酰化的中收率可達(dá)到99%，本文按照文獻(xiàn)方法的到的粗產(chǎn)品收率和文獻(xiàn)報(bào)道相同，若想得到純的5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖，可以通過(guò)蒸餾及多次萃取等后處理除去吡啶，再用異丙醚重結(jié)晶的方法得到滿意的效果。</p><p>　　3.2.2 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線三的合成工藝

78、研究</p><p>　　3.2.2.1 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-溴-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　文獻(xiàn)[37]中的方法是用LiBr·H2O為溴代試劑以丙酮為溶劑在100℃下回流反應(yīng)2h，即加溫加壓反應(yīng);或四丁基溴化氨(TBAB)為溴代試劑在DMF中回流24h。本文中將丙酮用乙酸乙脂替代以LiBr.H2O為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)得到了不

79、錯(cuò)的效果。</p><p>　　從Table3.6中我們可以看到，以LiBr.H2O為溴代試劑其收率最高。同時(shí)NaBr也能做為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)，而且NaBr比LiBr.H2O廉價(jià)，NaBr雖然也能置換掉反應(yīng)物中的對(duì)甲苯磺酰基但需要較高的溫度(在DMF中回流)，所得反應(yīng)液為黑色，且后處理麻煩(后處理過(guò)程中首先將DMF減壓蒸干，然后加入異丙醚過(guò)濾除去黑色雜質(zhì)，濾液萃取除去殘留的DMF和對(duì)甲苯磺酸鈉，這一過(guò)程不能改變。

80、如果先加入水再加入異丙醚萃取，黑色雜質(zhì)會(huì)形成乳化層即使再過(guò)濾也無(wú)法除去，萃取基本宣告失敗，產(chǎn)品顏色很深，要經(jīng)過(guò)多次活性炭脫色才能基本合格，同時(shí)由于乳化嚴(yán)重還使產(chǎn)率降低)且收率比LiBr.H2O低。</p><p>　　LiBr·H2O較昂貴但是收率較高，但后處理過(guò)程較為簡(jiǎn)單產(chǎn)品顏色好，溶劑便宜易得且比較環(huán)保。這一步中LiBr·H2O用量和回流時(shí)間對(duì)收率的影響，本文用均勻設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行了考察。將

81、投料比從1:1到1:7分為7個(gè)水平，將反應(yīng)時(shí)間從13h到21h按兩小時(shí)一個(gè)間隔分為7個(gè)水平，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果如下(Table3.7):其中1號(hào)實(shí)驗(yàn)大部分為未反應(yīng)的原料產(chǎn)率為估算值，3號(hào)和4號(hào)將產(chǎn)品用TLC法檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)仍有部分原料殘留。由均勻設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)出的實(shí)驗(yàn)方案其計(jì)算結(jié)果達(dá)到了140%以上。由于均勻設(shè)計(jì)是基于數(shù)學(xué)考慮安排的實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果可能和實(shí)際相差甚遠(yuǎn)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果中我們可以直接挑選出2號(hào)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為最優(yōu)，其投料比為1:2，反應(yīng)時(shí)l旬為19h，收

82、率為98.8%。從3和4號(hào)的條件來(lái)看，3號(hào)投料比比2號(hào)大為1:3;4號(hào)投料比比2號(hào)大反應(yīng)時(shí)間比2號(hào)短為17h，都仍有原料殘留，可見(jiàn)19h為最低的反應(yīng)時(shí)，從1號(hào)的條件來(lái)看，投料比為1:1，時(shí)間為13h，大部分未反應(yīng)，可見(jiàn)2號(hào)實(shí)驗(yàn)條件收率較高，投料比較小，反應(yīng)時(shí)間也較短且投料比小成本低。</p><p>　　經(jīng)過(guò)以上考察確定了以LiBr.H2O為溴代試劑，乙酸乙醋為溶劑，投料比為1:2回流反應(yīng)19h為最佳反應(yīng)條件，收

83、率為98.8%。</p><p>　　3.2.2.2 中間體1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　對(duì)于溴的還原方法和路線一中的碘的還原方法基本相同，只是堿采用了KOH作為縛酸劑，用三乙胺作為縛酸劑不反應(yīng)，同時(shí)KOH強(qiáng)于NaOH，可能是鉀離子穿透力較強(qiáng)的緣故。和路線一一樣所用靶碳用過(guò)一次基本失活?；衔?16)與化合物(12)再TLC上

84、有著很大的區(qū)別化合物(16)在254納米處無(wú)紫外吸收，這給反應(yīng)的監(jiān)測(cè)帶來(lái)了很大的麻煩，由于其原料和產(chǎn)物在液一質(zhì)連用中響應(yīng)值都不高，本文采用將其進(jìn)一步脫保護(hù)后乙酞化再打譜的方式進(jìn)行檢測(cè)，也可將所得的產(chǎn)品與化合物(5)的熔點(diǎn)進(jìn)行對(duì)照。</p><p>　　3.2.3 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路線四的合成工藝研究</p><p>　　3.2.3.1 中間體1-O-甲基

85、-5-去氧-5-溴-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　路線四是在路線三的基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)D一核糖5位羥基的直接溴代縮短反應(yīng)路線以實(shí)現(xiàn)收率的提高。但由于反應(yīng)中需要用到三苯基嶙，其產(chǎn)物三苯氧嶙很難除去，殘留的三苯氧嶙會(huì)使催化劑中毒，所以條路線并不可取。</p><p>　　3.2.4 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路線五的合成工藝研究</p

86、><p>　　3.2.4.1 中間體1-O-甲基-5-去氧-5-氯-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　相對(duì)于路線三來(lái)說(shuō)，路線五用Licl，TEBA，Nacl代替文獻(xiàn)[27]中所用的四丁基氯化氨(TBAC)氯代試劑以DMF為溶劑，回流反應(yīng)4到7h。</p><p>　　我們可從Table3.8中以看到，以LiCl為氯代試劑其收率最高，

87、但LICl、TBAC、TEBA和NaCl四者收率相差不大，由于NaCl價(jià)格遠(yuǎn)低于其他氯代試劑的價(jià)格，本文最后確定以NaCl作為氯代試劑，DMF為溶劑，回流反應(yīng)4到7h為最佳反應(yīng)條件。</p><p>　　相對(duì)于溴代反應(yīng)來(lái)說(shuō)，氯代需要更高的溫度和更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，NaCl也要大大過(guò)量.反應(yīng)液為黑色。與溴代一樣，將DMF蒸干后加入異丙醚過(guò)濾萃取順序不能改變，收率73.7%。和路線四一樣本文也試圖將D-核糖的5位羥基進(jìn)行

88、直接氯代從而降低5-去氧-1，2，3-三-O-乙-?；?D-核糖的成本。曾用過(guò)PC15，PC13，POCl3，SOC12/DMF都沒(méi)有取得好的效果所得產(chǎn)物仍為四乙酰核糖，用重蒸過(guò)的socl2回流反應(yīng)收率只有20%，文獻(xiàn)[24]報(bào)道的方法是用HMPA和磷酸三乙脂為溶劑，SOCI2為氯代試劑，這種方法仍然避免不了溶劑殘留難以除去的問(wèn)題，而且溶劑價(jià)格太貴，也沒(méi)有繼續(xù)考察的價(jià)值。</p><p>　　3.2.4.2中間體

89、1-O-甲基-5-去氧-2，-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　氯的還原要遠(yuǎn)比碘和溴的還原困難，本文曾嘗試分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，鈀碳為催化劑常溫常壓催化氫化還原結(jié)果未反應(yīng);也曾分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，分別用W--5，W-7和Tl型蘭尼鎳為催化劑常溫常壓催化氫化結(jié)果未反應(yīng);亦曾分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，把碳為催化劑在12

90、0℃，50MPa的壓力下催化氫化結(jié)果仍未反應(yīng);也曾分別采用甲醇鈉，KOH，NaH為堿，甲醇為溶劑，分別用w-5，w-7和Tl型蘭尼鎳為催化劑在120℃，50MPa的壓力下催化氫化結(jié)果還是未反應(yīng)(文中所用各種型號(hào)的蘭尼鎳的制法見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)。采用酬cH3cooH法[7]在質(zhì)譜中顯示有少部分被還原，重結(jié)晶后發(fā)現(xiàn)大部分的產(chǎn)物是5-氯-1，2，3-三-O-乙酰核糖(Mp:92~93℃)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至7天收率無(wú)變化。對(duì)于氯的還原曾設(shè)想將其做成格氏

91、試劑，再水解的方法，但是氯格氏難于引發(fā)也未獲得成功。最終根據(jù)文獻(xiàn)[26]，以NaBH4為還原劑，環(huán)丁砜為溶劑，在120℃在加入正戊酸，在升溫到220℃反應(yīng)18h將氯還原，但是這種方法收率較低，只有20%，本文也曾用DMSO代替環(huán)丁砜</p><p>　　3.2.5 5-去氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-核糖路線六的合成工藝研究</p><p>　　3.2.5.1中間體1-O-甲基-5

92、-去氧-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成工藝研究</p><p>　　由于NaH是一個(gè)強(qiáng)堿，本文以乙醚為溶劑在氫氣保護(hù)的情況下回流反應(yīng)48h，用TLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，原料的熒光基本消失，但所得的產(chǎn)物并不像我們?cè)O(shè)想的那樣，脫保護(hù)，乙?；蠼?jīng)質(zhì)譜檢測(cè)其結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物為四乙酰核糖。在查閱文獻(xiàn)的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖的去氧化有下面的方法</p><p>　　這種方法在實(shí)驗(yàn)步驟上并未縮短反應(yīng)路線

93、，所用的試劑更是非常昂貴沒(méi)有什么可取之處，對(duì)于糖的構(gòu)型還有一定的要求，這使得它更不適于我們的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，所以?duì)于這條路線沒(méi)有繼續(xù)探索下去。我們也曾設(shè)想在對(duì)其他輕基不保護(hù)的情況下選擇性對(duì)5位的羥基實(shí)行去氧化，但也沒(méi)有得到很好的結(jié)果。</p><p>　　經(jīng)過(guò)以上工藝研究，本文得出卡培他賓的最佳合成路線如下:</p><p><b>　　第四章實(shí)驗(yàn)部分</b></p&

94、gt;<p>　　化合物熔點(diǎn)用x-4熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正，’H一NMR采用Bruke:ARX一300型核磁共振波譜儀測(cè)定，TMs為內(nèi)標(biāo)，質(zhì)譜用watersQuattro而eroAPI三重四極桿串連質(zhì)譜儀，配備電噴霧離子源(Esl源)以及Masslynx4.1數(shù)據(jù)采集軟件(美國(guó)M厄ters公司)測(cè)定。所用試劑均為市售商品，使用時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步純化。</p><p>　　試驗(yàn)中所用試劑的純化與制備&

95、lt;/p><p>　　1，2一二氯乙烷的精制:依次用濃硫酸，稀堿溶液和水洗滌后用以無(wú)水氯化鈣干燥。</p><p>　　無(wú)水吡啶的精制:將500ml吡啶加入1000mL的單口茄型瓶中，加入適量大粒狀NaOH，回流0.5-2h后，常壓蒸出，得到無(wú)色無(wú)水吡啶。 </p><p>　　二氯亞砜的精制:將100二氯亞砜加入250ml的單口茄型瓶中，小心加入適量三苯基嶙，回流2

96、h后，將其常壓蒸出。</p><p>　　無(wú)水四氯化錫的純化:將100mL無(wú)水四氯化錫加入250ml的單口茄型瓶中，小心加入適量五氧化二磷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流2h后，將其減壓蒸出。</p><p>　　W--5型蘭尼鎳:在配有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的2L錐形瓶中加入600mL蒸餾水和160g氫氧化鈉，迅速攪拌，然后在25~30min之內(nèi)將125g鎳一鋁合金粉末分批地加入。用控制鎳一鋁合金的加入速度

97、和向冰浴中加冰的辦法保持溫度在50士2℃。待所有的合金加完后，在該溫度下再緩緩攪拌50分鐘，使懸浮的鎳一鋁合金粉完全消化。移去冰浴、換上熱水浴，以保持溫度恒定，此后用蒸餾水洗催化劑三次，每次用1L水?；钚钥删S持兩個(gè)星期。</p><p>　　W-7型蘭尼鎳:制法與W-5型基本相同，不同的是在消融和三次傾濰之后，把催化劑用95%的乙醇轉(zhuǎn)移到250mL的離心瓶里，用95%乙醇攪拌洗三次，每次用150ml，每加一次都要

98、離心。催化劑再以同樣方法用無(wú)水乙醇洗滌三次，立即把它裝在充滿無(wú)水乙醇的密封瓶中，在冰箱里貯存。</p><p>　　Tl型蘭尼鎳:在一個(gè)裝有機(jī)械攪拌的1L三口瓶中，加入600ml的10%氫氧化鈉水溶液，加熱至90℃，攪拌下，分批加入40g鎳-鋁合金。加入速度應(yīng)使溶液溫度維持在90~95℃之間，約20-30分鐘內(nèi)加完。再繼續(xù)攪拌lh。靜置，讓鎳沉下，濰去上清液，然后以濰析法，洗滌五次，每次用200ml。再用乙醇傾濰

99、五次，每次50mL。在洗滌過(guò)程中，鎳粉始終被液體所覆蓋，不可使催化劑在空氣接觸。制備好的催化劑應(yīng)保存在無(wú)水乙醇中，密閉置于冰箱內(nèi)，活性可維持三個(gè)月。</p><p>　　4.1 1-O-甲基-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成</p><p>　　在250ml單口瓶中加入19.75g(128.33mmol)D-核糖，75ml甲醇，再加2ml鹽酸加入75mL丙酮加熱回流2h。加200m

100、l水用二氯甲烷200mlx3次萃取水層。有機(jī)層合并后用無(wú)水硫酸鈉千燥過(guò)夜，濾除干燥劑后，濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品為淡黃色粘稠液體，產(chǎn)量為22.19，收率84%。</p><p>　　4.2 1-O-甲基-5-去氧-5-對(duì)甲苯磺?；?2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成</p><p>　　將5.11g(25.05mmol)化合物(10)溶于無(wú)水吡啶中，加入6.5g(34.09mmol)

101、對(duì)甲苯磺酰氯苯磺酰氯，室溫反應(yīng)18h。過(guò)濾減壓濃縮至干，加30mL乙酸乙脂，攪拌至大量固體析出完全，過(guò)濾，濾液用稀鹽酸洗一次，水洗20mlx3次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，濾除干燥劑后濾液減壓濃縮至干，溶劑回收。放置固化為白色固體，略帶粉紅色。</p><p>　　精制:重結(jié)晶，(5.11g產(chǎn)品/10ml丙酮)溶解后，緩慢滴加甲醇，有白色固體大量析出，繼續(xù)滴加甲醇至產(chǎn)品不再析出后在加入10ml甲醇，過(guò)濾，用3m

102、l甲醇洗濾餅2次，晾干，得產(chǎn)品為白色固體4.4g，總收率55%。Mp:75一79oC，(文獻(xiàn)[20]Mp:75一79oC)。</p><p>　　4.3 1-O-甲基-5-去氧-5-碘-2，3-O-亞異丙基-核糖的合成</p><p>　　將4.4g(12.30mmol)的化合物(11)、二水合碘化鈉5.0g(26.9mmol)、丙酮50ml放入100ml燒瓶中回流48h。過(guò)濾蒸干，加30

103、mL乙醚，過(guò)濾，2mL乙醚洗濾餅，濾液用0.5g活性炭脫色0.5h，濾除活性炭后濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品為無(wú)色油狀物3.7g，收率97%。</p><p>　　4.4 1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亞異丙基-D-核糖的合成</p><p>　　將3.7g(11.7mmol)化合物(12)溶于33mL甲醇中，加3ml三乙胺(125.33mmol)，再加5%靶碳0.8g。常溫常壓用

104、氫氣還原24h后過(guò)濾。濾液在40℃以下蒸干，加入石油醚30mL，30mL水洗有機(jī)層后加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，濾除干燥劑后濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品為無(wú)色</p><p>　　油狀物2.19，收率99%。</p><p>　　將3.2g(12.6mmol)的化合物(16)，0.74g(13.2mmol)的氫氧化鉀，0.2g的5%的靶碳和20ml的甲醇混合，用氫氣置換空氣3次后，常溫常壓用氫氣還

105、原24h后過(guò)濾。濾液在40℃以下蒸干，加入石油醚100ml，過(guò)濾，用50ml水洗有機(jī)層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，濾液減壓濃縮至干得無(wú)色油狀物2.19，收率93%。</p><p>　　將3.3g（15.0 mmol)化合物(17)，3.0g(78.9mmol)硼氫化鈉和50ml環(huán)丁砜混合后加熱至120℃攪拌反應(yīng)2.5h，在回流冷凝管的上端接氯化鈣干燥管并接丙酮/冰吸收井，2.5h后在回流冷凝管上端小心

106、加入16.3mL的正戊酸，全部加入后升溫至225℃反應(yīng)18h。反應(yīng)結(jié)束后加入100mL水和100mL環(huán)己烷，過(guò)濾后有機(jī)層加無(wú)水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，濾液用0.5g活性炭回流脫色0.5h，濾除活性炭后，濾液減壓濃縮至干得黃色油狀物2.8g，粗產(chǎn)品收率100%，以化合物(5)的粗品產(chǎn)率計(jì)算收率為20%。</p><p>　　4.5 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成</p>&l

107、t;p>　　將2.1g(11.2mmol)的化合物(13)溶于35mL水中，加1.5(1N)的鹽酸，回流2h。加入碳酸氫鈉調(diào)pH值至6.7，蒸干，加入5ml吡啶帶水2次得淡黃色粘稠液體。加入50ml吡啶和5mL乙酸酐，常溫反應(yīng)24h。蒸干后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)pH值為中性，用二氯甲烷萃取30mlx2次，有機(jī)層用稀鹽酸水溶液30mlx2次，飽和硫酸銅水溶液30mlxl次，飽和氯化鈉水溶液30mlx3次洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥