葉酸靶向卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體的研究.pdf

1、卡巴他賽（cabazitaxel），是法國賽諾菲-安萬特公司研發(fā)的新一代紫杉烷類抗癌藥，水溶性差。作用機制與紫杉醇和多西他賽相同，同屬于微管蛋白抑制劑，目前上市的商品為Jevtana?，作為二線療法治療前列腺癌。Jevtana?中含有的吐溫-80和乙醇（用于增加卡巴他賽溶解度），在臨床應(yīng)用中引起了許多不良反應(yīng)。本課題在傳統(tǒng)脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，通過加入長循環(huán)和靶向材料，開發(fā)一種靶向長循環(huán)脂質(zhì)體，在解決卡巴他賽溶解性低的同時，提高卡巴他賽的生物

2、利用度，降低不良反應(yīng)，提高治療效果。本課題主要研究內(nèi)容如下：
　　(1)利用高效液相色譜儀建立了卡巴他賽脂質(zhì)體含量測定方法，同時建立了包封率的測定方法，為后面制劑制備、評價等提供方法學基礎(chǔ)。
　　(2)以包封率為指標，選擇脂質(zhì)體的制備方法。以選擇的制備方法為基礎(chǔ)，以包封率、粒徑等為指標，通過對磷脂和膽固醇比例、水化溫度、水化介質(zhì)和藥脂比的優(yōu)化，凍干保護劑的選擇等，得到最終的優(yōu)化處方及制備工藝。優(yōu)化處方及制備工藝為：磷脂和膽固

3、醇的質(zhì)量比為6:1，水化溫度為30℃，水化介質(zhì)為pH6.5PBS，藥脂比為1:18.7，葉酸-PEG-PC用量為3％（摩爾比），PEG2000-PC用量為2%（摩爾比），蔗糖用量為7%。采用薄膜分散法將得到的處方按最佳工藝條件制備即得葉酸靶向長循環(huán)脂質(zhì)體。
　　(3)葉酸靶向脂質(zhì)體的理化性質(zhì)及體外釋放考察結(jié)果：葉酸靶向長循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑為120nm左右，PDI為0.222左右，含量為0.99mg/ml，包封率為94.8%，體外釋藥

4、緩慢，能夠在較長時期內(nèi)穩(wěn)定儲存。體外抗腫瘤研究結(jié)果：在腫瘤細胞增殖抑制、攝取、凋亡等實驗中，葉酸靶向長循環(huán)脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體和原料藥相比，能夠更快地進入腫瘤細胞，在細胞中積累，誘導細胞凋亡。小鼠體內(nèi)藥代動力學研究結(jié)果表明：葉酸靶向卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)的消除半衰期是注射液組的3.230倍，是普通脂質(zhì)體組的1.726倍，同時藥時曲線下面積（AUC）值也顯著提高，是注射液組的3.862倍，普通脂質(zhì)體組的1.781倍。
　　綜上